Vědci odhalili, jak leukemické buňky unikají terapii přenastavením obrany proti oxidaci bílkovin
Vědci z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Všeobecné fakultní nemocnice v Praze odhalili, proč lék na akutní myeloidní leukémii azacytidin postupně u pacientů přestane fungovat. Jejich studie ukazuje, že azacytidin zabíjí leukemické buňky oxidací bílkovin, zatímco rezistence na tento lék vzniká posílením antioxidačních mechanismů. Vědecká studie byla publikována v časopise Redox Biology na konci roku 2025 a vědci si slibují, že může pomoci zlepšit strategie léčby u smrtelné formy leukémie.
Akutní myeloidní leukémie (AML) je závažný typ rakoviny krve. Azacytidin, lék kdysi vyvinutý na Ústavu organické chemie a biochemie Akademie věd České republiky, je lékem volby u pacientů s AML. Mnoho pacientů však nakonec přestane na léčbu odpovídat a nemoc opět propukne. Možnosti léčby těchto pacientů jsou velmi omezené. Účinky azacytidinu a vznik rezistence na něj je stále předmětem výzkumu.
Obecně platí, že protinádorová terapie narušuje vnitřní prostředí rakovinných buněk. V reakci na to se buňky dostávají do stresu a začínají produkovat reaktivní kyslíkaté molekuly, které poškozují základní buněčné komponenty, jako jsou DNA, lipidy a proteiny – stavební kameny buněčných procesů. Důležité je, že oxidace proteinů nejen způsobuje poškození, ale může v regulované míře fungovat jako molekulární spínač, který řídí signální dráhy regulující přežití a smrt buněk.
Dr. Kristýna Gloc Pimková, vědkyně z BIOCEV 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a vedoucí výzkumné skupiny, studuje, jak oxidace bílkovin reguluje základní biologické procesy a jak leukemické buňky využívají oxidační mechanismy k úniku před toxicitou léků.
„Víme, že oxidace bílkovin je jednou z nejranějších reakcí leukemických buněk na expozici lékům,“ vysvětlila dr. Pimková. „Tato regulační vrstva může rakovinným buňkám pomáhat přizpůsobit se a přežít pod terapeutickým tlakem.“ Ve své nejnovější publikaci se tým zaměřil na to, jak se leukemické buňky postupně přizpůsobují, aby se vyhnuly toxickým účinkům azacytidinu.
„Byli jsme překvapeni, jak zásadní je oxidace bílkovin pro účinnost léku,“ řekl Dušan Nemes, doktorand a první autor studie. „Ještě překvapivější byla skutečnost, že azacytidin selektivně oxiduje pouze specifické skupiny proteinů, které se nacházejí blízko sebe uvnitř buňky.“
Vědci také zjistili, že rezistentní leukemické buňky se chovají velmi odlišně. Tyto buňky se chrání produkcí vysokého množství glutathionu – přírodního antioxidantu, který funguje jako antioxidační štít. Tento štít brání oxidaci klíčových proteinů a umožňuje tak rakovinným buňkám přežít účinky azacytidinu.
„Naše výsledky ukazují, že leukemické buňky mohou uniknout léčbě přeprogramováním oxidačního metabolismu, nejen získáním genetických mutací,“ dodal Nemes. „Nejdůležitější je, že když jsme farmakologicky snížili hladinu glutathionu čili narušili antioxidační štít, rezistentní leukemické buňky se opět staly citlivými na azacytidin. To naznačuje, že zaměření se na antioxidační obranu by mohlo znovu zvýšit účinnost stávajících léků.“
Výsledky poukazují na to, že kombinace azacytidinu s léčbou, která narušuje antioxidační ochranu, může pomoci předcházet nebo překonat rezistenci na léky u pacientů s leukémií.
Na výzkumném projektu pracoval i tým z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN v rámci spolupráce na společném projektu financovaném Grantovou agenturou České republiky (GAČR). Dalším kritickým zdrojem podpory byl též program Exceles – Národní program obnovy (NPO), který byl financován z prostředků Evropské unie.
„Tato studie je klíčová proto, že se podařilo objevit mechanismus rezistence k azacytidinu. Tím vzniká relativně široké pole na to, abychom se zaměřili na validaci nově zjištěných biomarkerů v klinické praxi,“ doplňuje za svůj klinický tým hematolog profesor Tomáš Stopka. „Pokud jsou naše představy správné, pak lze prodloužit účinnost terapie AML, což má ryze praktický dopad na osud našich hematoonkologických pacientů.“
Odkaz na publikaci: https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103958
