Výzkum nádorové biologie lymfomů

Výzkum nádorové biologie lymfomů

doc. MUDr. Ondřej Havránek, Ph.D.

doc. MUDr. Ondřej Havránek, Ph.D. — Vedoucí projektu

1. lékařská fakulta Univerzity Karlovy

O nás

Non-Hodgkinské lymfomy jsou heterogenní skupinou nádorových onemocnění vznikajících ve více než 90% z B-lymfocytů, jednoho ze subtypů bílých krvinek adaptivního imunitního systému. B-lymfocyty mají schopnost rozeznávat antigeny a po přeměně v plazmatické buňky produkovat protilátky. Naprosto zásadní molekulou pro tento děj a molekulou charakterizující B-lymfocyty je B-buněčný receptor, který má velmi podobnou strukturu jako protilátky a je schopen selektivně a specificky vázat a tím rozpoznávat antigen.

Také nádorové buňky odvozené z B-lymfocytů mají na svém povrchu ve většině případů přítomen B-buněčný receptor, který je aktivní v signalizaci a podporuje růst a přežití nádorových buněk pomocí aktivace spektra signálních kaskád přenášejících signál od B-buněčného receptoru k efektorovým molekulám.

Avšak stejně jako je heterogenní skupina non-Hodgkinských lymfomů, je heterogenní i typ a charakter signalizace z B-buněčného receptoru. U některých lymfomů připomíná normální reakci na navázání antigenu, u jiných má charakter podobný bazální, avšak pro B-lymfocyty zcela nepostradatelné aktivity. Rozdíly mezi jednotlivými lymfomy v aktivaci signalizace (a souvisejícím uspořádáním B-buněčného receptoru na buněčném povrchu), typu signalizace (i v rámci jednotlivých subtypů lymfomů) a detaily přenosu signálu na signální kaskády ve smyslu rozhodování, které a proč budou aktivovány u různých stavů signalizace, nejsou zcela popsány. Inhibice signalizace z B-buněčného receptoru a jím aktivovaných signálních kaskád (např. pro některé lymfomy zcela zásadní PI3K/AKT – phosphatidylinositol-3-kináza/protein kináza B dráhy) je také novou léčebnou strategií non-Hodgkinských lymfomů a detailní popis mechanizmů této signalizace může vedle popisu dějů přispívajících ke vzniku lymfomů popsat i nové cíle pro jejich specifickou inhibici či charakteristiky nezbytné pro personalizaci použití existujících inhibitorů.

Přes výrazný pokrok v chápání dějů vedoucích ke vzniku lymfomů, není mnoho dalších stále známo. Nejen na úrovni signalizace, ale například také na úrovni změn metabolizmu, regulace aktivace a inhibice genů, či interakcí nádorových buněk s ostatními buňkami imunitního systému při formování podpůrného nádorového mikroprostředí. S využitím modelových buněčných linií a pokročilých moderních metod (např. cílené modifikace genů pomocí “CRISPR/Cas9“ systému, detekce aktivity signálních kaskád pomocí vnitrobuněčných bílkovinných senzorů, detekce interakcí proteinů v živých buňkách, či vysoko rozlišující mikroskopie) plánujeme přispět k poznání vybraných dějů kritických pro vznik lymfomů a růst nádorových buněk s přesahem do základního výzkumu biologie B-lymfocytů.

 Specifické výzkumné cíle

  • Popsat rozdíly a změny v aktivaci B-buněčného receptoru, jeho lokalizaci, interakci s mediátory signálu a aktivaci PI3K/AKT signální dráhy u různých typů lymfomů a stavů jeho signalizace
  • Identifikovat nádorové charakteristiky, které by bylo možné využít pro predikci odpovědi na léčbu inhibitory signalizace z B-buněčného receptoru a vybraných signálních kaskád.
  • Objasnit význam nově popsané a pro lymfomy specifické ztráty části chromozomu 6 a spojených změn na regulaci aktivace genů u lymfomů.
  • Vývoj myšího modelu pro studium vlivu lymfomových charakteristik na formování nádorového mikroprostředí a mezibuněčných interakcí a jejich podílu na regulaci buněčného cyklu a metabolismu nádorových buněk.

Další informace najdete v angličtině také na stránce https://havranek-lab.lf1.cuni.cz/about-us

Aktuality

Publikace

2024

Tkachenko A. Apoptosis and eryptosis: similarities and differences. Apoptosis. 2024 Apr;29(3-4):482-502. doi: 10.1007/s10495-023-01915-4. (IF 6.1)

Tkachenko A. Hemocompatibility studies in nanotoxicology: Hemolysis or eryptosis? (A review). Toxicol In Vitro. 2024 Apr 4;98:105814. doi: 10.1016/j.tiv.2024.105814. Epub ahead of print. (IF 3.2)

Tkachenko A, Havranek O. Erythronecroptosis: an overview of necroptosis or programmed necrosis in red blood cells. Mol Cell Biochem. 2024 Mar 1. doi: 10.1007/s11010-024-04948-8. Epub ahead of print. (IF 4.3)

Eken JA, Koning MT, Kupcova K, Sepúlveda Yáñez JH, de Groen RAL, Quinten E, Janssen J, van Bergen CAM, Vermaat JSP, Cleven A, Navarrete MA, Ylstra B, de Jong D, Havranek O, Jumaa H, Veelken H. Antigen-independent, autonomous B cell receptor signaling drives activated B cell DLBCL. J Exp Med. 2024 May 6;221(5):e20230941. doi: 10.1084/jem.20230941. (IF 15.3)

Malarikova D, Jorda R, Kupcova K, Senavova J, Dolnikova A, Pokorna E, Kazantsev D, Nozickova K, Sovilj D, Bellanger C, Chiron D, Andera L, Krystof V, Strnad M, Helman K, Klanova M, Trneny M, Havranek O, Klener P. Cyclin dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib synergizes with BCL2 inhibitor venetoclax in experimental models of mantle cell lymphoma without RB1 deletion. Exp Hematol Oncol. 2024 Mar 25;13(1):34. doi: 10.1186/s40164-024-00499-2.(IF 11.4)

Zemankova P, Cerna M, Horackova K, Ernst C, Soukupova J, Borecka M, Blümcke B, Cerna L, Cerna M, Curtisova V, Dolezalova T, Duskova P, Dvorakova L, Foretova L, Havranek O, Hauke J, Hahnen E, Hodulova M, Hovhannisyan M, Hruskova L, Janatova M, Janikova M, Jelinkova S, Just P, Kosarova M, Koudova M, Krutilkova V, Machackova E, Matejkova K, Michalovska R, Misove A, Nehasil P, Nemcova B, Novotny J, Panczak A, Pesek P, Scheinost O, Springer D, Stastna B, Stranecky V, Subrt I, Tavandzis S, Tureckova E, Vesela K, Vlckova Z, Vocka M, Wappenschmidt B, Zima T, Kleibl Z, Kleiblova P. A deep intronic recurrent CHEK2 variant c.1009-118_1009-87delinsC affects pre-mRNA splicing and contributes to hereditary breast cancer predisposition. Breast. 2024 Mar 25;75:103721. doi: 10.1016/j.breast.2024.103721. (IF 3.9)

Zlatar L, Knopf J, Singh J, Wang H, Muñoz-Becerra M, Herrmann I, Chukwuanukwu RC, Eckstein M, Eichhorn P, Rieker RJ, Naschberger E, Burkovski A, Krenn V, Bilyy R, Butova T, Liskina I, Kalabukha I, Khmel O, Boettcher M, Schett G, Butov D, Tkachenko A, Herrmann M. Neutrophil extracellular traps characterize caseating granulomas. Cell Death Dis. 2024 Jul 31;15(7):548. doi: 10.1038/s41419-024-06892-3. [PubMed] (IF 8.1)

Tkachenko A, Kupcova K, Havranek O. B-Cell Receptor Signaling and Beyond: The Role of Igα (CD79a)/Igβ (CD79b) in Normal and Malignant B Cells. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 10. (IF 5.6)

Soukupova J, Stastna B, Kanwal M, Hojny J, Zemankova P, Borecka M, Cerna L, Cerna M, Cerna M, Curtisova V, Dolezalova T, Duskova P, Foretova L, Havranek O, Horackova K, Hovhannisyan M, Hruskova L, Chvojka S, Janatova M, Janikova M, Jelinkova S, Just P, Kalousova M, Kleiblova P, Kosarova M, Koudova M, Kral J, Krausova M, Krutilkova V, Machackova E, Matejkova K, Michalovska R, Nehasil P, Nemcova B, Novotny J, Palek M, Pesek P, Safarikova M, Scheinost O, Springer D, Stolarova L, Stranecky V, Subrt I, Tavandzis S, Tureckova E, Vesela K, Vlckova Z, Vocka M, Zima T, Macurek L, Kleibl Z; CZECANCA consortium. A comprehensive study evaluating germline FANCG variants in predisposition to breast and ovarian cancer. Cancer Med. 2024 Aug;13(16):e70103. doi: 10.1002/cam4.70103. (IF 2.9)

2023

Tkachenko A, Onishchenko A, Myasoedov V, Yefimova S, Havranek O. Assessing regulated cell death modalities as an efficient tool for in vitro nanotoxicity screening: a review. Nanotoxicology. 2023 Apr 21:1-31. doi: 10.1080/17435390.2023.2203239. (IF 5.88)

Tkachenko A, Onishchenko A. Zincoptosis: does it exist? Apoptosis. 2023 Mar 24. doi: 10.1007/s10495-023-01836-2. (IF 5.56)

Kral J, Jelinkova S, Zemankova P, Vocka M, Borecka M, Cerna L, Cerna M, Dostalek L, Duskova P, Foretova L, Foretova L, et al: Germline multigene panel testing of patients with endometrial cancer. Oncol Lett 25: 216, 2023. (IF 3.11)

Tkachenko A, Onishchenko A & Prokopiuk V. Do Marine Polysaccharides Carrageenans Modulate Non-apoptotic Regulated Cell Deaths ? (a Review). Curr. Pharmacol. Rep. (2023). https://doi.org/10.1007/s40495-023-00339-7

Tkachenko A, Kupcova K, Havranek O. B-Cell Receptor Signaling and Beyond: The Role of Igα (CD79a)/Igβ (CD79b) in Normal and Malignant B Cells. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 10. (IF 5.6)

Tkachenko A, Havranek O. Redox Status of Erythrocytes as an Important Factor in Eryptosis and Erythronecroptosis. Folia Biologica. 2023 (IF 0.6)

2022

Maco M, Kupcova K, Herman V, Ondeckova I, Kozak T, Mocikova H, Havranek O; Czech Hodgkin Lymphoma Study Group. Circulating tumor DNA in Hodgkin lymphoma. Ann Hematol. 2022 Sep 8. doi: 10.1007/s00277-022-04949-x. (IF 4.03)

Klanova M, Kazantsev D, Pokorna E, Zikmund T, Karolova J, Behounek M, Renesova N, Sovilj D, Kelemen CD, Helman K, Jaksa R, Havranek O, Andera L, Trneny M, Klener P. Anti-apoptotic MCL1 Protein Represents Critical Survival Molecule for Most Burkitt Lymphomas and BCL2-negative Diffuse Large B-cell Lymphomas. Mol Cancer Ther. 2022 Jan;21(1):89-99. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-21-0511. (IF 6.0)

Herbrich S, Baran N, Cai T, et al. Overexpression of CD200 is a stem cell-specific mechanism of immune evasion in AML. Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2021;9:e002968. doi:10.1136/jitc-2021-002968. (IF 12.49)

Henderson J, Havranek O, Ma MCJ, Herman V, Kupcova K, Chrbolkova T, Pacheco-Blanco M, Wang Z, Comer JM, Zal T, Davis RE. Detecting Förster resonance energy transfer in living cells by conventional and spectral flow cytometry. Cytometry A. 2022 Oct;101(10):818-834. doi: 10.1002/cyto.a.24472. (IF 4.355)

2021

Vockova P, Molinsky J, Klanova M, Karban J, Spacek M, Havranek O, Kupcova K, Kazantsev D, Trneny M, Klener P. CD31/PECAM-1 impacts engraftment, growth and spread of mantle cell lymphoma cells and positively correlates with extramedullary involvement. Leuk Lymphoma. 2021 Apr;62(4):861-867. doi: 10.1080/10428194.2020.1849678. (IF 2.969)

Soukupova J, Zemankova P, Nehasil P, Kleibl Z; CZECANCA consortium (Kleibl Z, Soukupová J, Janatová M, Zemánková P, Černá M, Jelínková S, Král J, Macháčková J, Foretová L, Anousková D, Tavandzis S, Krutílková V, Roszková B, Koudová M, Lhota F, Černá L, Vávrová J, Kleiblová P, Urbanová M, Vočka M, Novotný J, Havránek O, Hrušková L, Michalovská R, Vlčková Z, Schwetzová D, Černá M, Hejnalová M, Jedličková N, Šubrt I, Zavoral T, Kosařová M, Vacínová G, Janíková M, Kratochvílová R, Curtisová V, Scheinost O, Dušková P, Stránecký V, Nehasil P, Macůrek L). Re: ERCC3, a new ovarian cancer susceptibility gene? Eur J Cancer. 2021 Jun; 150:278-280 (IF 9.2)

Szydłowski M, Garbicz F, Jabłońska E, Górniak P, Komar D, Pyrzyńska B, Bojarczuk K, Prochorec-Sobieszek M, Szumera-Ciećkiewicz A, Rymkiewicz G, Cybulska M, Statkiewicz M, Gajewska M, Mikula M, Gołas A, Domagała J, Winiarska M, Graczyk-Jarzynka A, Białopiotrowicz E, Polak A, Barankiewicz J, Puła B, Pawlak M, Nowis D, Golab J, Tomirotti AM, Brzózka K, Pacheco-Blanco M, Kupcova K, Green MR, Havranek O, Chapuy B, Juszczyński P. Inhibition of PIM Kinases in DLBCL Targets MYC Transcriptional Program and Augments the Efficacy of Anti-CD20 Antibodies. Cancer Res. 2021 Dec 1;81(23):6029-6043. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1023. (IF 13.3)

2020

Jain N, Singh S, Laliotis G, Hart A, Muhowski E, Kupcova K, Chrbolkova T, Khashab T, Chowdhury SM, Sircar A, Shirazi F, Singh RK, Alinari L, Zhu J, Havranek O, Tsichlis P, Woyach J, Baiocchi R, Samaniego F, Sehgal L. Targeting phosphatidylinositol 3 kinase-β and -δ for Bruton tyrosine kinase resistance in diffuse large B-cell lymphoma. Blood Adv 2020 Sep 22;4(18):4382-4392. (2019 IF 4.6)

2019

Prukova D, Andera L, Nahacka Z, Karolova J, Svaton M, Klanova M, Havranek O, Soukup J, Svobodova K, Zemanova Z, Tuskova D, Pokorna E, Helman K, Forsterova K, Pacheco-Blanco M, Vockova P, Berkova A, Fronkova E, Trneny M, Klener P. Co-targeting of BCL2 with venetoclax and MCL1 with S63845 is synthetically lethal in vivo in relapsed mantle cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2019 Jul 15;25(14):4455-4465. (2019 IF 10.1)

Jain N, Harter K, Tadros S, Fiskus W, Havranek O, Ma MCJ, Bouska A, Heavican T, Kumar D, Deng Q, Moore D, Pak C, Liu CL, Gentles AJ, Hartmann E, Kridel R, Smedby E, Juliusson G, Rosenquist R, Gascoyne RD, Rosenwald A, Giancotti F, Neelapu SS, Westin J, Vose JM, Lunning MA, Greiner T, Rodig S, Iqbal J, Alizadeh AA, Davis RE, Bhalla K, Green MR. Targetable genetic alterations of TCF4 (E2-2) drive immunoglobulin expression in diffuse large B-cell lymphoma. Science Translational Medicine 2019 Jun 19;11(497) (2019 IF 16.3)

Kleiblova P, Stolarova L, Krizova K, Lhota F, Hojny J, Zemankova P, Havranek O, Vocka M, Cerna M, Lhotova K, Borecka M, Janatova M, Soukupova J, Stribrna J, Sevcik J, Zimovjanova M, Kotlas J, Panczak A, Vesela K, Zidovska J, Cervenkova J, Schneiderova M, Burocziova M, Burdova K, Stranecky V, Foretova L, Machackova E, Tavandzis S, Kmoch S, Macurek L, Kleibl Z. Identification of deleterious germline CHEK2 mutations and their association with breast and ovarian cancer. Int J Cancer. 2019 Oct 1;145(7):1782-1797 (2019 IF=5.1)

2017

Havranek O, Xu J, Köhrer S, Wang Z, Becker L, Comer JM, Henderson J, Ma W, Man Chun Ma J, Westin JR, Ghosh D, Shinners N, Sun L, Yi AF, Karri AR, Burger JA, Zal T, Davis RE. Tonic B-cell receptor signaling in diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2017 Aug 24;130(8):995-1006. (2017 IF 15.3)

Mathur R, Sehgal L, Havranek O, Kohrer S, Khashab T, Jain N, Burger JA, Neelapu SS, Davis RE, Samaniego F. Inhibition of demethylase KDM6B sensitizes diffuse large B-cell lymphoma to chemotherapeutic drugs. Haematologica. 2017 Feb;102(2):373-380 (2017 IF 9.1)

Vangapandu HV, Havranek O, Ayres ML, Kaipparettu BA, Balakrishnan K, Wierda WG, Keating MJ, Davis RE, Stellrecht CM, Gandhi V. B-cell Receptor Signaling Regulates Metabolism in Chronic Lymphocytic Leukemia. Mol Cancer Res. 2017 Dec;15(12):1692-1703. (2017 IF 4.6)

2016

Koehrer S, Havranek O, Seyfried F, Hurtz C, Coffey GP, Kim E, Hacken E, Jäger U, Vanura K, O’Brien S, Thomas DA, Kantarjian H, Ghosh D, Wang Z, Zhang M, Ma W, Jumaa H, Debatin K, Müschen M, Meyer LH, Davis RE, Burger JA. Pre-BCR Signaling in Precursor B Cell Acute Lymphoblastic Leukemia regulates PI3K/AKT, FOXO1, and MYC, and can be targeted by SYK inhibition. Leukemia. 2016 Jun;30(6):1246-54 (2016 IF 11.7)