prof. Ing. Jiří Neužil, CSc.

prof. Ing. Jiří Neužil, CSc.

Vedoucí výzkumné skupiny Molekulární terapie nádorů

Prof. Jiří Neužil je vedoucím Laboratoře molekulární terapie Biotechnologického ústavu AV ČR, v. v. i.. Jeho tým se zabývá biologií nádorových buněk, a to zejména z hlediska signálních drah a mechanismu buněčné smrti (apoptózy), vyvolané látkami působícími na mitochondrie (životně důležité buněčné organely).

Se svými kolegy definoval „mitokany“(odvozeno od „mitochondria and cancer“) jako skupinu malých molekul, které mají protirakovinný účinek, a které vyvolávají apoptózu působením na mitochondrie. Protože mitochondrie se v poslední době ukazují jako důležitý a invariantní zásahové místo pro protirakovinné látky ze skupiny mitokanů, jsou tyto molekuly nadějné pro budoucí praktické použití.

Prof. Neužil jako první ukázal, že analogy vitaminu E, reprezentované prototypickou látkou a-tokoferyl sukcinát (a-TOS), mají protirakovinný účinek na myších modelech nádorových onemocnění, a to bez sekundární toxicity. Na základě těchto výzkumů jsou v současné době v přípravě klinické testy na pacientech s dosud neléčitelnou rakovinou pohrudnice (mesotheliom). Dále se podařilo identifikovat mitochondriální komplex II jako nové zásahové místo pro protirakovinné látky. Komplex II pouze výjimečně mutuje, tudíž se jeví jako nadějné zásahové místo pro protirakovinnou léčbu.

V nedávné době se podařilo skupině prof. Neužila syntetizovat a ověřit účinnost další zcela nové skupiny protirakovinných látek působících na mitochondrie. Tyto látky jsou modifikovány trifenylfosfoniovou skupinou, což vede k jejich velmi specifické lokalizaci do mitochondrií nádorových buněk. Dosavadní výsledky ukazují vysokou účinnost jak při vyvolání apoptózy u nádorových buněčných linií, tak při u potlačení nádorových onemocnění u myších modelů. Pro látky tohoto typu jsou nyní ve fázi přípravy preklinické a klinické testy.

Prof. Neužil pracuje na Griffith University v Austrálii a zároveň v BTÚ AV ČR. V obou institucích vede výzkumné skupiny.

Nejvýznamnější výsledky

2017

Dong LF, Kovarova J, Bajzikova M, Bezawork-Geleta A, Svec D, Endaya B, Sachaphibulkij K, Coelho AR, Sebkova N, Ruzickova A, Tan AS, Kluckova K, Judasova K, Zamecnikova K, Rychtarcikova Z, Gopalan V, Andera L, Sobol M, Yan B, Pattnaik B, Bhatraju N, Truksa J, Stopka P, Hozak P, Lam AK, Sedlacek R, Oliveira PJ, Kubista M, Agrawal A, Dvorakova-Hortova K, Rohlena J, Berridge MV, Neuzil J. Horizontal transfer of whole mitochondria restores tumorigenic potential in mitochondrial DNA-deficient cancer cells. Elife. 2017 Feb 15;6. pii: e22187.

Bezawork-Geleta, A., Rohlena, J., Dong, L., Pacak, K., Neuzil, J. Mitochondrial complex II: At the Crossroads. Trends in Biochemical Sciences, 42(4): 312-325, 2017. doi: 10.1016/j.tibs.2017.01.003. ISSN 0968-0004.

Blecha, J., Novais, S. M., Rohlenova, K., Novotna, E., Lettlova, S., Schmitt, S., Zischka, H., Neuzil, J., Rohlena, J. Antioxidant defense in quiescent cells determines selectivity of electron transport chain inhibitor-induced cell death. Free Radical Biology and Medicine, 112: 253-266, 2017. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.07.033. ISSN 0891-5849.

Cuyas, E., Fernandez-Arroyo, S., Verdura, S., Garcia, R. A-F., Stursa, J., Werner, L., Blanco-Gonzalez, E., Montes-Bayon, M., Joven, J., Viollet, B., Neuzil, J., Menendez, J. A. Metformin regulates global DNA methylation via mitochondrial one-carbon metabolism. Oncogene, [ahead of print], 2017. doi: 10.1038/onc.2017.367. eISSN 1476-5594.

Dong, L. F., Kovarova, J., Bajzikova, M., Bezawork-Geleta, A., Svec, D., Endaya, B., Sachaphibulkij, K., Coelho, A. R., Sebkova, N., Ruzickova, A., Tan, A. S., Kluckova, K., Judasova, K., Zamecnikova, K., Rychtarcikova, Z., Gopalan, V., Sobol, M., Yan, B., Pattnaik, B., Bhatraju, N., Truksa, J., Stopka, P., Hozak, P., Lam, A., Sedlacek, R., Oliveira, P. J., Kubista, M., Agrawal, A., Dvorakova-Hortova, K., Rohlena, J., Berridge, M. V., Neuzil, J. Horizontal transfer of whole mitochondria restores tumorigenic potential in mitochondrial DNA-deficient cancer cells. eLife, 6: e22187, 2017. doi: 10.7554/eLife.22187. ISSN 2050-084X.

Grimolizzi, F., Monaco, F., Leoni, F., Bracci, M., Staffolani, S., Bersaglieri, C., Gaetani, S., Valentino, M., Amati, M., Rubini, C., Saccucci, F., Neuzil, J., Tomasetti, M., Santarelli, L. Exosomal miR-126 as a circulating biomarker in non-small-cell lung cancer regulating cancer progression. Scienticif Reports, 7: 15277, 2017. doi: 10.1038/s41598-017-15475-6. eISSN 2045-2322.

Rohlenova, K., Sachaphibulkij, K., Stursa, J., Bezawork-Geleta, A., Blecha, J., Endaya, B., Werner, L., Cerny, J., Zobalova, R., Goodwin, J., Spacek, T., Alisadeh, E., Yan, B., Nguyen, M., Vondrusova, M., Sobol, M., Jezek, P., Hozak, P., Truksa, J., Rohlena, J., Dong, L., Neuzil, J. Selective disruption of respiratory supercomplexes as a new strategy to suppress Her2-high breast cancer. Antioxidants & Redox Signaling, 26(2): 84-103, 2017. doi: 10.1089/ars.2016.6677. ISSN 1557-7716.

Rychtarcikova, Z., Lettlova, S., Tomkova, V., Korenkova, V., Langerova, L., Simonova, E., Zjablovskaja, P., Alberich-Jorda, M., Neuzil, J., Truksa, J. Tumor-initiating cells of breast and prostate origin show alterations in the expression of genes related to iron metabolism. Oncotarget, 8: 6376-6398, 2017. doi: 10.18632/oncotarget.14093. ISSN: 1949-2553.

Tomasetti, M., Amati, M., Neuzil, J., Santarelli, L. Circulating epigenetic biomarkers in lung malignancies: From early diagnosis to therapy. Lung Cancer, 107: 65-72, 2017. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.05.023. ISSN 1872-8332.

Tomasetti, M., Lee, W., Santarelli, L., Neuzil, J. Exosome-derived microRNAs in cancer metabolism: possible implications in cancer diagnostics and therapy. Experimental and Molecular Medicine, 49(1): e285, 2017. doi: 10.1038/emm.2016.153. eISSN 2092-6413.

2016

Berridge, M. V., McConnell, M. J., Grasso, C., Bajzikova, M., Kovarova, J., Neuzil, J. Horizontal transfer of mitochondria between mammalian cells: beyond co-culture approaches. Current Opinion in Genetics and Development, 38: 75-82, 2016. doi: 10.1016/j.gde.2016.04.003. ISSN 1879-0380.

Bezawork-Geleta, A., Dong, L., Rohlena, J., Neuzil, J. The Assembly Factor SDHAF2 Is Dispensable for Flavination of the Catalytic Subunit of Mitochondrial Complex II in Breast Cancer Cells. Journal of Biological Chemistry, 291: 21414-21420, 2016. doi: 10.1074/jbc.C116.755017. eISSN 1083-351X

Boukalova, S., Stursa, J., Werner, L., Ezrova, Z., Cerny, J., Bezawork-Geleta, A., Pecinova, A., Dong, L., Drahota, Z., Neuzil, J. Mitochondrial Targeting of Metformin Enhances Its Activity against Pancreatic Cancer. Molecular Cancer Therapeutics, 15(12): 2875-2886, 2016. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-1021. ISSN 1535-7163.

Endaya, B., Cavanagh, B., Alowaidi, F., Walker, T., de Pennington, N., Ng, J. M. A., Lam, P. Y. P., Mackay-Sim, A., Neuzil, J., Meedeniya, A. C. B. Isolating dividing neural and brain tumour cells for gene expression profiling. Journal of Neuroscience Methods, 257: 121-133, 2016. doi: 10.1016/j.jneumeth.2015.09.020. ISSN 0165-0270.

Endaya, B. B., Lam, P. Y. P., Meedeniya, A. C. B., Neuzil, J. Transcriptional profiling of dividing tumor cells detects intratumor heterogeneity linked to cell proliferation in a brain tumor model. Molecular Oncology, 10(1): 126-137, 2016. doi: 10.1016/j.molonc.2015.09.001. ISSN 1574-7891.

Murtaza, M., Shan, J., Matigian, N., Todorovic, M., Cook, A. L., Ravishankar, S., Dong, L. F., Neuzil, J., Silburn, P., Mackay-Sim, A., Mellick, G. D., Wood, S. A. Rotenone Susceptibility Phenotype in Olfactory Derived Patient Cells as a Model of Idiopathic Parkinson's Disease. PLoS ONE, 11(4): e0154544, 2016. doi: 10.1371/journal.pone.0154544. ISSN 1932-6203.

Rohlenova, K., Neuzil, J., Rohlena, J. The role of Her2 and other oncogenes of the PI3K/AKT pathway in mitochondria. Biological Chemistry, 397(7): 607-615, 2016. doi: 10.1515/hsz-2016-0130. ISSN 1437-4315.

Tomasetti, M., Monaco, F., Manzella, N., Rohlena, J., Rohlenova, K., Staffolani, S., Gaetani, S., Ciarapica, V., Amati, M., Bracci, M., Valentino, M., Goodwin, J., Nguyen, M., Truksa, J., Sobol, M., Hozak, P., Dong, L. F., Santarelli, L., Neuzil, J. MicroRNA-126 induces autophagy by altering cell metabolism in malignant mesothelioma. Oncotarget, 7(24): 36338-36352, 2016. doi: 10.18632/oncotarget.8916. ISSN 1949-2553.

Vanova, K., Boukalova, S., Gbelcova, H., Muchova, L., Neuzil, J., Gurlich, R., Ruml, T., Vitek, L. Heme oxygenase is not involved in the anti-proliferative effects of statins on pancreatic cancer cells. BMC Cancer, 16: 309, 2016. doi: 10.1186/s12885-016-2343-9. ISSN 1471-2407.

Yan, B., Dong, L. F., Neuzil, J. Mitochondria: An intriguing target for killing tumour-initiating cells. Mitochondrion, 26: 86-93, 2016. doi: 10.1016/j.mito.2015.12.007. ISSN 1567-7249.

2015

Berridge, M. V., Dong, L., Neuzil, J. Mitochondrial DNA in Tumor Initiation, Progression, and Metastasis: Role of Horizontal mtDNA Transfer. Cancer Research, 75: 3203-3208, 2015. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0859. ISSN 1538-7445.

Khera, A., Dong, L. F., Holland, O., Vanderlelie, J., Pasdar, E. A., Neuzil, J., Perkins, A. V. Selenium supplementation induces mitochondrial biogenesis in trophoblasts. Placenta, 36(8): 863-869, 2015. doi: 10.1016/j.placenta.2015.06.010.

Kluckova, K., Dong, L. F., Bajzikova, M., Rohlena, J., Neuzil, J. Evaluation of respiration of mitochondria in cancer cells exposed to mitochondria-targeted agents. Mitochondrial Medicine, 1265: 181-194, 2015. doi: 10.1007/978-1-4939-2288-8_14. ISSN 1064-3745

Kluckova, K., Sticha, M., Cerny, J., Mracek, T., Dong, L., Drahota, Z., Gottlieb, E., Neuzil, J., Rohlena, J. Ubiquinone-binding site mutagenesis reveals the role of mitochondrial complex II in cell death initiation. Cell Death & Disease, 6: e1749, 2015. doi: 10.1038/cddis.2015.110. ISSN 2041-4889.

Koudelka, S., Turanek Knotigova, P., Masek, J., Prochazka, L., Lukac, R., Miller, A. D., Neuzil, J., Turanek, J. Liposomal delivery systems for anti-cancer analogues of vitamin E. Journal of Controlled Release, 207: 59-69, 2015. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.04.003. ISSN 0168-3659.

Pasdar, E. A., Smits, M., Stapelberg, M., Bajzikova, M., Stantic, M., Goodwin, J., Yan, B., Stursa, J., Kovarova, J., Sachaphibulkij, K., Bezawork-Geleta, A., Sobol, M., Filimonenko, A., Tomasetti, M., Zobalova, R., Hozak, P., Dong, L. F., Neuzil, J. Characterisation of mesothelioma-initiating cells and their susceptibility to anti-cancer agents. PLoS ONE, 10(5): e0119549, 2015. doi: 10.1371/journal.pone.0119549. ISSN 1932-6203. Correction, 2016.

Santarelli, L., Staffolani, S., Strafella, E., Nocchi, L., Manzella, N., Grossi, P., Bracci, M., Pignotti, E., Alleva, R., Borghi, B., Pompili, C., Sabbatini, A., Rubini, C., Zuccatosta, L., Bichisecchi, E., Valentino, M., Horwood, K., Comar, M., Bovensi, M., Dong, L. F., Neuzil, J., Amati, M., Tomasetti, M. Combined circulating epigenetic markers to improve mesothelin performance in the diagnosis of malignant mesothelioma. Lung Cancer, 90(3): 457-464, 2015. doi: 10.1016/j.lungcan.2015.09.021.

Tan, A. S., Baty, J. W., Dong, L., Bezawork-Geleta, A., Endaya, B., Goodwin, J., Bajzikova, M., Kovarova, J., Peterka, M., Yan, B., Pesdar, E. A., Sobol, M., Filimonenko, A., Stuart, S., Vondrusova, M., Kluckova, K., Sachaphibulkij, K., Rohlena, J., Hozak, P., Truksa, J., Eccles, D., Haupt, L. M., Griffiths, L. R., Neuzil, J., Berridge, M. V. Mitochondrial genome acquisition restores respiratory function and tumorigenic potential of cancer cells without mitochondrial DNA. Cell Metabolism, 21(1): 81-94, 2015. doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.003. ISSN 1550-4131.

Tomasetti, M., Santarelli, L., Alleva, R., Dong, L. F., Neuzil, J. Redox-active and Redox-silent Compounds: Synergistic Therapeutics in Cancer. Current Medicinal Chemistry, 22(5): 552-568, 2015. doi: 10.2174/0929867321666140915142219. ISSN 0929-8673.

Truksa, J., Dong, L., Rohlena, J., Stursa, J., Vondrusova, M., Goodwin, J., Nguyen, M., Kluckova, K., Rychtarcikova, Z., Lettlova, S., Spacilova, J., Stapelberg, M., Zoratti, M., Neuzil, J. Mitochondrially targeted vitamin E succinate modulates expression of mitochondrial DNA transcripts and mitochondrial biogenesis. Antioxidants & Redox Signaling, 22(11): 883-900, 2015. doi: 10.1089/ars.2013.5594. ISSN 1523-0864.

Vondrusova, M., Bezawork-Geleta, A., Sachaphibulkij, K., Truksa, J., Neuzil, J. The effect of mitochondrially targeted anticancer agents on mitochondrial (super)complexes. Mitochondrial Medicine, 1265: 195-208, 2015. doi: 10.1007/978-1-4939-2288-8_15. ISSN 1064-3745.

Yan, B., Stantic, M., Zobalova, R., Bezawork-Geleta, A., Stapelberg, M., Stursa, J., Prokopova, K., Dong, L. F., Neuzil, J. Mitochondrially targeted vitamin E succinate efficiently kills breast tumour-initiating cells in a complex II-dependent manner. BMC Cancer, 15: 401, 2015. doi: 10.1186/s12885-015-1394-7. ISSN 1471-2407.

2014


Hwang, M. S., Rohlena, J., Dong, L. F., Neuzil, J., Grimm, S. Powerhouse down: Complex II dissociation in the respiratory chain. Mitochondrion Part A, 19: 20-28, 2014. doi: 10.1016/j.mito.2014.06.001. ISSN 1567-7249.

Kovarova, J., Bajzikova, M., Vondrusova, M., Stursa, J., Goodwin, J., Nguyen, M., Zobalova, R., Pesdar, E. A., Truksa, J., Tomasetti, M., Dong, L. F., Neuzil, J. Mitochondrial targeting of alpha-tocopheryl succinate enhances its anti-mesothelioma efficacy. Redox Reports, 19(1): 16-25, 2014. doi: 10.1179/1351000213Y.0000000064.

Stapelberg, M., Zobalova, R., Nguyen, M. N., Walker, T., Stantic, M., Goodwin, J., Pasdar, E. A., Thai, T., Prokopova, K., Yan, B., Hall, S., de Pennington, N., Thomas, S. R., Grant, G., Stursa, J., Bajzikova, M., Meedeniya, A. C. B., Truksa, J., Ralph, S. J., Ansorge, O., Dong, L. F., Neuzil, J. Indoleamine-2,3-dioxygenase elevated in tumor-initiating cells is suppressed by mitocans. Free Radical Biology and Medicine, 67: 41-50, 2014. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.10.003.

Tomasetti, M., Nocchi, L., Staffolani, S., Manzella, N., Amati, M., Goodwin, J., Kluckova, K., Nguyen, M., Strafella, E., Bajzikova, M., Peterka, M., Lettlova, S., Truksa, J., Lee, W., Dong, L. F., Santarelli, L., Neuzil, J. MicroRNA-126 Suppresses Mesothelioma Malignancy by Targeting IRS1 and Interfering with the Mitochondrial Function. Antioxidants & Redox Signaling, 21(15): 2109-2125, 2014. doi: 10.1089/ars.2013.5215. ISSN 1523-0864.

2011

Valis K, Prochazka L, Boura E, Chladova M, Obsil T, Rohlena J, Truksa J, Dong LF, Ralph SJ, Neuzil J (2011) Hippo/Mst1 stimulates transcription of NOXA in a FoxO1-dependent manner. Cancer Res 71, 946-954.

Dong LF, Jameson VJA, Tilly D, Cerny J, Mahdavian E, Marín-Hernández A, Hernández-Esquivel L, Rodríguez-Enríquez S, Stursa J, Witting PK, Stantic B, Rohlena J, Truksa J, Kluckova K, Dyason JC, Ledvina M, Salvatore BA, Moreno-Sánchez R, Coster MJ, Ralph SJ, Smith RAJ, Neuzil J (2011) Mitochondrial targeting of vitamin E succinate enhances its pro-apoptotic and anti-cancer activity via mitochondrial complex II. J Biol Chem 286, 3717-3728.

2008

Dong LF, Low P, Dyason J, Wang XF, Prochazka L, Witting PK, Freeman R, Swettenham E, Valis K, Liu J, Zobalova R, Turanek J, Spitz DR, Domann FE, Scheffler IE, Ralph SJ, Neuzil J (2008) a-Tocopheryl succinate induces apoptosis by targeting ubiquinone-binding sites in mitochondrial respiratory complex II. Oncogene 27, 4324-4335.