Solidní nádory: nový koncový bod klinických studií související se šířením nádorů otevírá nové příležitosti
Aktuality — 01.10.2019

Solidní nádory: nový koncový bod klinických studií související se šířením nádorů otevírá nové příležitosti

Rozhovor s doc. Janem Brábkem o jeho aktuálním úvodníku pro prestižní vědecký časopis British Journal of Cancer.

Mohl byste prosím krátce pohovořit o kontextu vašeho nedávného úvodníku v British Journal of Cancer (BJC)?

Jan Brábek: V první řadě chceme poděkovat doktorům Adrianu Harrisovi a Jamesi Mockridgeovi, editorům BJC, že náš skromný příspěvek přijali. Šťastnou náhodou je zaměření naší laboratoře v souladu s pěti trendy v oblasti výzkumu a vývoje v oblasti solidních nádorů, kterými jsou:

  • nová léčiva, která zpomalují metastázování u rakoviny prostaty,
  • rozpoznání významu konceptu oligometastáz
  • pokročilé zobrazování,
  • terapeutický potenciál přesné radioterapie v raném stadiu nádorových onemocnění a
  • nedávné regulační směrnice týkající se koncového bodu „přežívání bez metastáz“ (M-FS) v klinických studiích.

Náš krátký úvodník: „Solidní nádory: nový koncový bod související se šířením nádorů otevírá nové příležitosti“ zachycuje důsledky této změny.

V současné době je přínos farmaceutického výzkumu a vývoje u solidních nádorů celkem skromný. Ačkoli bylo schváleno několik desítek nových léků, doba prodloužení smysluplného života se obvykle počítá pouze na týdny.

Neúspěšnost translace výzkumu a vývoje lze částečně vysvětlit soustředěním na koncové body související se zmenšováním nádorů, jak vyžadují předpisy, místo na koncové body související se šířením nádorů.

My pracujeme se dvěma předpoklady: zmenšení nádoru vyvolané léčivem často nekoreluje s dlouhodobou úspěšností léčby, a zpoždění metastázování znamená inhibici přirozené historie onemocnění, tedy šíření nádoru.

Obecně se současné preklinické modely omezují na měření velikosti nádoru: snížení hmoty nádoru u cytotoxické léčby a inhibice růstu nádoru u cytostatik. Vyvíjené léky, které nemají vliv na velikost nádoru, obvykle do fáze klinických zkoušek nepostupují. Důvodem je, že většina klinických studií je založena na koncových bodech, souvisejících se zmenšováním nádorů.

Termín „progrese“ v „přežívání bez progrese“ (P-FS) se týká zvětšení velikosti nádoru v průběhu času, nikoli zvýšení počtu metastáz. Probíhající metastázování je ale klíčovým určujícím faktorem morbidity a mortality, daleko spíše než zvětšení velikosti nádoru.

Nedávné klinické studie a schválení nových inhibitorů androgenového receptoru v důsledku jejich schopnosti oddalovat vznik metastáz u pacientů s nemetastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci (nmC-RPC) jsou vítanými událostmi a mají potenciál přesměrovat zájem výzkumu a vývoje od zmenšování nádoru a P-FS k oddalování metastázování.

M-FS jako konečný bod studie je logičtějším, smysluplnějším a důvěryhodnějším určujícím faktorem celkového přežití – což je zlatý standard účinnosti - spíše než P-FS.

M-FS rovněž odpovídá na otázku pacientů: Doktore, šíří se moje rakovina?

Co je to nmC-RPC?

nmC-RPC není jasně definovaná a homogenní klinická entita, ale spíše přechodný stav mezi indolentním izolovaným karcinomem a agresivní fází – metastatickým karcinomem prostaty rezistentním na kastraci (mC-RPC). Je charakterizována stoupajícími hladinami antigenu specifického pro prostatu, kastračními hladinami testosteronu a absencí radiografických důkazů o metastázujícím onemocnění. Máme tu tři nové inhibitory androgenového receptoru, apalutamid (Erleada, Janssen), enzalutamid (Extandi, Pfizer/Astellas) a darolutamid (Nubeqa, Orion/Bayer HealthCare), které vykazují prodloužení M-FS asi o 24 měsíců.

M-FS je doba od randomizace do vzniku metastáz detekovatelných zobrazovacími metodami nebo do smrti. Americký úřad pro kontrolu potravin a léčiv vydal na základě důkladně ověřených výsledků studií koncept pokynů nazvaný „Zohlednění koncového bodu přežití bez metastáz v klinických studiích (Considerations for metastasis-free survival endpoint in clinical trials)“.

Můžete vysvětlit roli zobrazování a radioterapie?

Radioterapie se tradičně z větší části omezovala na použití u pokročilých a neoperabilních onemocnění a jako prostředek paliativní léčby. Díky pokrokům v zobrazování a stereotaktické radiační terapii (SBRT) a zjištění, že oligometastáze u časných onemocnění mohou být léčitelné, může být tento přístup u vybraných pacientů brzy považován za léčebný zásah první linie. Oligometastáze jsou raným stádiem metastázování, kdy se výskyt metastáz omezuje na několik oblastí.

Pokročilé zobrazování (68Ga-PSMA-11 PET) podporuje SBRT a ENRT (elektivní nodální radioterapii)) při léčbě karcinomu prostaty. Pilotní studie dokumentují lepší výsledky než se očekávalo pro SBRT u vybraných pacientů s různými oligometastatickými solidními nádory. ENRT v porovnání srovnání s SBRT snižuje počet nodálních recidiv.

Výsledky radioterapie se však od cílených léčiv liší: mrtvé buňky si nemohou vyvinout rezistenci.

Co očekáváte v budoucnosti?

V budoucnu očekáváme, že díky pokroku v oblasti vývoje léčiv a zobrazování/radioterapie se použití M-FS v oblasti výzkumu a vývoje solidních nádorů rozšíří za hranice nmC-RPC i na další pevné nádory. Tím se zvýší možnosti léčby u pacientů s časným onemocněním. Metastázování je předvídatelným pokračováním raného stadia zhoubných onemocnění a existují proto dobré důvody pro preventivní kroky.

Hlavní omezení současných léčiv se týká omezené účinnosti, závažných nežádoucích účinků a samozřejmě finanční toxicity. Finanční toxicita přesahuje cenu produktu. Zahrnuje neregistrované náklady spojené s řešením závažných nežádoucích událostí.

Náš program migrastatik je zaměřen na prevenci nebo oddalování předvídatelného metastázování a nedávná práce v Cancer Research UK týkající se antimetastatických inhibitorů lysyl oxidázy je v tomto směru rovněž důležitým krokem.

Aby zhoubná buňka metastázovala, musí se směrovaně pohybovat a přemístit se na optimální místo („semeno a vhodná půda“). Společným jmenovatelem léčiv z kategorie migrastatik je inhibice směrovaného pohybu nádorových buněk. Jak jsme si už vysvětlili, pro klinické a regulační hodnocení vyvíjených migrastatik je vhodný nový koncový bod, tedy M-FS.

Jaká je vaše vize pro translační výzkum a vývoj v oblasti nádorových onemocnění?

Ačkoli ve vyspělých terapeutických odvětvích bylo dosaženo velkého pokroku, úsilí o translaci není úspěšné, pokud neexistuje funkční mechanistický rámec, například u solidních nádorů.

Thomas Kuhn prohlašuje, že inovace vyžadují zpochybňování dogmat, která nepřinášejí výsledky. V tomto případě postupy a návody, které nefungují, jako v případě koncového bodu P-FS, vyžadují diskusi a případné nahrazení.

Léčba solidních nádorů je příkladem multidisciplinárního problému a my věříme, že úzké, jednooborové postupy budou nahrazeny multidisciplinárním translačním přístupem celé komunity. Členství v této translační komunitě by mělo být otevřené a mělo by zahrnovat například buněčnou biologii a mechanobiologii, farmakologii, screening přírodních produktů, farmaceutickou chemii, zobrazování/radioterapii a epidemiologii a veřejné zdraví. Jakákoli disciplína se může ujmout vedení.

Aby byly translační programy úspěšné, vyžadují klinický vhled (rovnováhu mezi účinností, toxicitou a cenou) a pochopení tvorby regulačních opatření.

“I’ll be happy to give you innovative thinking. What are the guidelines?
 

 

Jak byste si přál, aby to pokračovalo?

Doufáme v akademické a průmyslové partnerství mezi buněčnou biologií, farmaceutickou chemií a zobrazováním/radioterapií, které, jak věříme, urychlí nový, širokospektrální a prospěšný přístup k výzkumu a vývoji a k léčbě nádorových onemocnění. Při výzkumu a vývoji v oblasti nádorových onemocnění není úzký jednooborový přístup pro daný účel vhodný.

Úspěšné studie jsou cestou k cenným lékům, které jsou předepisovány na delší dobu, jsou přístupné pro více pacientů za dostupnou cenu, a co je důležité, jsou také cestou k odpovědi na univerzální otázku pacientů se solidním nádorem: „Doktore, šíří se moje rakovina?“

Čemu připisujete úspěch vaší laboratoře?

V první řadě naším zaujetím pro otázky, nikoli odpovědi. Dále našemu mikroprostředí, tedy našim nadšeným kolegům. Pak také naší úzké spolupráci s vědci z Karlovy univerzity a z BIOCEV. A na konec podpoře z institucionálních, státních a po určitou dobu i soukromých zdrojů. Bez těchto podmínek by úspěšný výzkum nebyl možný.

Děkujeme a přejeme hodně štěstí!

Editorial si můžete přečíst ZDE a také nezapomeňte navštívit stránky doc. Brábka: ZDE

 

Kontext:

  • Fernandes M, Rosel D, Brábek J. Solid cancer: the new tumour spread endpoint opens novel opportunities. Br J Cancer. 2019; 121: xxx-xxx
  • Beaver J, Kluetz P, Pazdur R. Metastasis-Free Survival—a new end point in prostate cancer trials. N Engl J Med. 2018; 378: 2458–2460.
  • Connell PP, Hellman S. Advances in radiotherapy and implications for the next century: a historical perspective. Cancer Res. 2009;69:383-392.
  • Hellman S. Karnofsky Memorial Lecture. Natural history of small breast cancer. J Clin Oncol 1994; 12: 2229-2234.
  • Tree AC. Editorial. Stereotactic Body Radiotherapy in Metastatic Disease: the known unknowns and the unknown unknowns. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2019 Jul 17. pii: S0936-6555(19)30282-1. doi: 10.1016/j.clon.2019.07.002.
  • Beaton L, Bandula S, Gaze MN, Sharma RA. How rapid advances in imaging are defining the future of precision radiation oncology. Br J Cancer. 2019;120:779-790.
  • Calais J, Ceci F, Eiber M, Hope TA, Hofman MS, Rischpler C, Bach-Gansmo T, Nanni C, Savir-Baruch B, Elashoff D, Grogan T, Dahlbom M, Slavik R, Gartmann J, Nguyen K, Lok V, Jadvar H, Kishan AU, Rettig MB, Reiter RE, Fendler WP, Czernin J. 1⁸F-fluciclovine PET-CT and ⁶⁸Ga-PSMA-11 PET-CT in patients with early biochemical recurrence after prostatectomy: a prospective, single-centre, single-arm, comparative imaging trial. Lancet Oncol. 2019;20:1286-1294.
  • Lancia A, Zilli T, Achard V, Dirix P, Everaerts W, Gomez-Iturriaga A, Ingrosso G, Liefhooghe N, Miralbell R, Siva S, Van der Eecken K, Ost P. Oligometastatic prostate cancer: the game is afoot. Cancer Treat Rev. 2019;73:84-90.
  • Palma DA, Olson R, Harrow S, Gaede S, Louie AV, Haasbeek C, Mulroy L, Lock M, Rodrigues GB, Yaremko BP, Schellenberg D, Ahmad B, Griffioen G, Senthi S, Swaminath A, Kopek N, Liu M, Moore K, Currie S, Bauman GS, Warner A, Senan S. Stereotactic ablative radiotherapy versus standard of care palliative treatment in patients with oligometastatic cancers (SABR-COMET): a randomised, phase 2, open-label trial. Lancet. 2019;393:2051-2058.
  • De Bleser E, Jereczek-Fossa BA, Pasquier D, Zilli T, Van As N, Siva S, Fodor A, Dirix P, Gomez-Iturriaga A, Trippa F, Detti B, Ingrosso G, Triggiani L, Bruni A, Alongi F, Reynders D, De Meerleer G, Surgo A, Loukili K, Miralbell R, Silva P, Chander S, Di Muzio NG, Maranzano E, Francolini G, Lancia A, Tree A, Deantoni CL, Ponti E, Marvaso G, Goetghebeur E, Ost P. Metastasis-directed therapy in treating nodal oligorecurrent prostate cancer: a multi-institutional analysis comparing the outcome and toxicity of stereotactic body radiotherapy and elective nodal radiotherapy. Eur Urol. 2019 Jul 19. pii: S0302-2838(19)30533-0. doi: 10.1016/j.eururo.2019.07.009.
  • Koo KC, Dasgupta P. Treatment of oligometastatic hormone-sensitive prostate cancer: a comprehensive review. Yonsei Med J. 2018;59:567-579.
  • Patel PH, Palma D, McDonald F, Tree AC. The dandelion dilemma revisited for oligoprogression: treat the whole lawn or weed selectively? Clin Oncol (R Coll Radiol). 2019. pii: S0936-6555(19)30207-9. doi: 10.1016/j.clon.2019.05.015.
  • Hellman S. Dogma and inquisition in medicine. Breast cancer as a case study. Cancer. 1993;71:2430-2433.
  • Gandalovičová A, Rosel D, Fernandes M, Veselý P, Heneberg P, Čermák V, Petruželka L, Kumar S, Sanz-Moreno V, Brábek J. Migrastatics-Anti-metastatic and Anti-invasion Drugs: promises and challenges. Trends Cancer 2017;3:391-406.
  • Nakae K, Yoshimoto Y, Sawa T, Homma Y, Hamada M, Takeuchi T, Imoto M. Migrastatin, a new inhibitor of tumor cell migration from Streptomyces sp. MK929-43F1. Taxonomy, fermentation, isolation and biological activities. J Antibiot (Tokyo). 2000;53:1130-1136.
  • Over B, Wetzel S, Grütter C, Nakai Y, Renner S, Rauh D, Waldmann H. Natural-product-derived fragments for fragment-based ligand discovery. Nat Chem. 2013;5:21-28.
  • Arai Y, Iinuma H, Ikeda Y, Igarashi M, Hatano M, Kinoshita N, Ukaji T, Simizu S, Umezawa K. Migracins A and B, new inhibitors of cancer cell migration, produced by Streptomyces sp. J Antibiot (Tokyo). 2013;66:225-230.
  • Tashiro E, Imoto M. Chemistry and biology of the compounds that modulate cell migration. J Ind Microbiol Biotechnol. 2016;43:213-219.
  • Kawada M, Atsumi S, Wada S, Sakamoto S. Novel approaches for identification of anti-tumor drugs and new bioactive compounds. The Journal of Antibiotics 2018; 71: 39-44.
  • Laudato S, Aparicio A, Giancotti FG. Clonal evolution and epithelial plasticity in the emergence of AR-independent prostate carcinoma. Trends Cancer 2019; 5: 440-455.
  • Chaudhuri PK, Low BC, Lim CT. Mechanobiology of tumor growth. Chem Rev. 2018;118:6499-6515.
  • Ladoux B, Mège RM. Mechanobiology of collective cell behaviours. Nat Rev Mol Cell Biol. 2017;18:743-757.
  • Voller J, Zahajská L, Plíhalová L, Jeřábková J, Burget D, Pataki AC, Kryštof V, Zatloukal M, Brábek J, Rösel D, Mik V, Tkáč M, Pospíšil T, Gucký T, Doležal K, Strnad M. 6-Substituted purines as ROCK inhibitors with anti-metastatic activity. Bioorg Chem. 2019 Sep;90:103005. doi: 10.1016/j.bioorg.2019.103005.
  • Tang H, Leung L, Saturno G, Viros A, Smith D, Di Leva G, Morrison E, Niculescu-Duvaz D, Lopes F, Johnson L, Dhomen N, Springer C, Marais R. Lysyl oxidase drives tumour progression by trapping EGF receptors at the cell surface. Nature Communications 2017; 8:14909.
  • Smithen DA, Leung L, Challinor M, Lawrence R, Tang H, Niculescu-Duvaz D, Pearce SP, Mcleary R, Lopes F, Aljarah M, Brown M, Johnson L, Thomson G, Marais R, Springer C. 2-aminomethylene-5-sulfonylthiazole inhibitors of lysyl oxidase (LOX) and LOXL2 show significant efficacy in delaying tumor growth. J Med Chem. 2019 Sep 4. doi: 10.1021/acs.jmedchem.9b01112.
  • Brábek J, Fernandes M. Affordable cancer care. Lancet Oncol. 2012;1: 32–33.
Aktuality — Další články