Molekulární terapie nádorů

Molekulární terapie nádorů

prof. Ing. Jiří Neužil, CSc.

prof. Ing. Jiří Neužil, CSc. — Vedoucí projektu

O nás

Projekt se zaměřuje na vývoj nových protirakovinných látek, které selektivně působí proti maligně transformovaným buňkám.

Výzkumné cíle:

  • navrhnout, připravit a otestovat účinné protinádorové látky, zvláště s ohledem na selektivní zabíjení maligních buněk;
  • analyzovat a porozumět molekulární biologii rakovinných kmenových buněk a jejich rezistenci vůči apoptóze;
  • navrhnout a ověřit efektivní terapeutickou strategii  pro použití v klinické medicíně vedoucí k minimalizaci nádorových relapsů.

Laboratoř Molekulární terapie nádorů se zaměřuje na navrhování a vývoj nových protirakovinných látek, zejména analogů vitaminu E, které jsou účinné a selektivní pro maligní buňky. Je zde zejména vědecký zájem o molekulární mechanismy apoptózy vyvolané takovými látkami, které zahrnují dráhy mitochondriální destabilizace. Byly definovány a charakterizovány takzvané mitokany, nízkomolekulární látky vykazující protirakovinnou aktivitu prostřednictvím mitochondrií. Tyto látky jsou pozoruhodné zejména z translačního pohledu, jelikož nyní už je zřejmé, že nádory jsou vysoce heterogenní z hlediska mutací, dokonce v různých oblastech téhož nádoru. A mitochondrie mohou představovat stabilní cíl využitelný pro terapii rakoviny.

V laboratoři se zkoumají zejména mitokany ze skupiny analogů vitaminu E, reprezentované redoxně neaktivním α-tokoferylsukcinátem (α-TOS). Tato látka vykazuje vysokou apoptogenní aktivitu v mnoha liniích rakovinných buněk, zatímco je netoxická pro normální buňky. Tato in vitro proapoptotická aktivita má obdobu v protirakovinné aktivitě in vivo u myších modelů nádorů, což bylo prokázáno pro nádory konečníku, prsu a mezoteliomy. Tímto nálezem získává α-TOS značný translační význam a stává se výchozí látkou pro vývoj účinnějších agens.

Ve snaze charakterizovat dráhy regulující přenos apoptotických signálů v rakovinných buňkách spouštěný α-TOSem, objevili Neužil a spol. nový cíl protirakovinných léčiv, mitochondriální komplex II (CII). Zjistili, že α-TOS a podobné látky interagují s proximálním i distálním vazebným místem CII pro ubichinon (UbQ), a tím v CII UbQ nahrazují. CII, působením své sukcinátdehydrogenázové (SDH) aktivity, převádí sukcinát na fumarát, jakožto komponenta cyklu trikarbonových kyselin (TCA). Elektrony uvolněné touto reakcí jsou normálně převzaty UbQ a předány na CIII elektron-transportního řetězce (ETC), součást oxidativní fosforylace. V případě, že UbQ je nahrazen α-TOSem nebo podobnými látkami, elektrony reagují s molekulárním kyslíkem a způsobí vznik superoxidu, čímž zapínají apoptotickou signální kaskádu. Jelikož geny kódující subjednotky CII mutují zcela výjimečně, komplex představuje velmi slibný cíl pro protirakovinná léčiva.

V úsilí zvýšit apoptogenní aktivitu α-TOSu byla látka modifikována připojením kationtové trifenylfosfoniové (TPP) skupiny, která způsobí akumulaci činidla (mitochondriálně zacílený sukcinát vitaminu E, MitoVES) mezi mitochondriální vnitřní membránou a mitochondriální matrix. Tím se zvýší apoptogenní aktivita rodičovské látky o 1-2 řády. Je důležité, že tento vzestup toxicity vůči rakovinným buňkám neovlivní selektivitu látky pro maligní buňky. Přístup laboratoře k terapii rakoviny pomocí přivěšení lipofilních kationtů (jako je TPP) k protirakovinným agens představuje nový vzor účinné léčby rakoviny. Ve skupině dále pokračují v této linii výzkumu, aby syntetizovali nové, účinnější protirakovinné látky zacílené na mitochondrie. Zejména plánují započít translační výzkum, na jehož základě by předali jejich nová léčiva do klinické praxe. V případě úspěchu by to mohlo úplně změnit dosavadní i budoucí terapeutické způsoby a potenciálně vést k opravdu účinné léčbě rakoviny.

Aktuality

Publikace

2017

Bezawork-Geleta, A., Rohlena, J., Dong, L., Pacak, K., Neuzil, J. Mitochondrial complex II: At the Crossroads. Trends in Biochemical Sciences, 42(4): 312-325, 2017. doi: 10.1016/j.tibs.2017.01.003. ISSN 0968-0004.

Blecha, J., Novais, S. M., Rohlenova, K., Novotna, E., Lettlova, S., Schmitt, S., Zischka, H., Neuzil, J., Rohlena, J. Antioxidant defense in quiescent cells determines selectivity of electron transport chain inhibitor-induced cell death. Free Radical Biology and Medicine, 112: 253-266, 2017. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.07.033. ISSN 0891-5849.

Cuyas, E., Fernandez-Arroyo, S., Verdura, S., Garcia, R. A-F., Stursa, J., Werner, L., Blanco-Gonzalez, E., Montes-Bayon, M., Joven, J., Viollet, B., Neuzil, J., Menendez, J. A. Metformin regulates global DNA methylation via mitochondrial one-carbon metabolism. Oncogene, [ahead of print], 2017. doi: 10.1038/onc.2017.367. eISSN 1476-5594.

Dong LF, Kovarova J, Bajzikova M, Bezawork-Geleta A, Svec D, Endaya B, Sachaphibulkij K, Coelho AR, Sebkova N, Ruzickova A, Tan AS, Kluckova K, Judasova K, Zamecnikova K, Rychtarcikova Z, Gopalan V, Andera L, Sobol M, Yan B, Pattnaik B, Bhatraju N, Truksa J, Stopka P, Hozak P, Lam AK, Sedlacek R, Oliveira PJ, Kubista M, Agrawal A, Dvorakova-Hortova K, Rohlena J, Berridge MV, Neuzil J. Horizontal transfer of whole mitochondria restores tumorigenic potential in mitochondrial DNA-deficient cancer cells. Elife. 2017 Feb 15;6. pii: e22187.

Grimolizzi, F., Monaco, F., Leoni, F., Bracci, M., Staffolani, S., Bersaglieri, C., Gaetani, S., Valentino, M., Amati, M., Rubini, C., Saccucci, F., Neuzil, J., Tomasetti, M., Santarelli, L. Exosomal miR-126 as a circulating biomarker in non-small-cell lung cancer regulating cancer progression. Scienticif Reports, 7: 15277, 2017. doi: 10.1038/s41598-017-15475-6. eISSN 2045-2322.

Rohlenova, K., Sachaphibulkij, K., Stursa, J., Bezawork-Geleta, A., Blecha, J., Endaya, B., Werner, L., Cerny, J., Zobalova, R., Goodwin, J., Spacek, T., Alisadeh, E., Yan, B., Nguyen, M., Vondrusova, M., Sobol, M., Jezek, P., Hozak, P., Truksa, J., Rohlena, J., Dong, L., Neuzil, J. Selective disruption of respiratory supercomplexes as a new strategy to suppress Her2-high breast cancer. Antioxidants & Redox Signaling, 26(2): 84-103, 2017. doi: 10.1089/ars.2016.6677. ISSN 1557-7716.

Rychtarcikova, Z., Lettlova, S., Tomkova, V., Korenkova, V., Langerova, L., Simonova, E., Zjablovskaja, P., Alberich-Jorda, M., Neuzil, J., Truksa, J. Tumor-initiating cells of breast and prostate origin show alterations in the expression of genes related to iron metabolism. Oncotarget, 8: 6376-6398, 2017. doi: 10.18632/oncotarget.14093. ISSN: 1949-2553.

Tomasetti, M., Amati, M., Neuzil, J., Santarelli, L. Circulating epigenetic biomarkers in lung malignancies: From early diagnosis to therapy. Lung Cancer, 107: 65-72, 2017. doi: 10.1016/j.lungcan.2016.05.023. ISSN 1872-8332.

Tomasetti, M., Lee, W., Santarelli, L., Neuzil, J. Exosome-derived microRNAs in cancer metabolism: possible implications in cancer diagnostics and therapy. Experimental and Molecular Medicine, 49(1): e285, 2017. doi: 10.1038/emm.2016.153. eISSN 2092-6413.

2016

Berridge, M. V., McConnell, M. J., Grasso, C., Bajzikova, M., Kovarova, J., Neuzil, J. Horizontal transfer of mitochondria between mammalian cells: beyond co-culture approaches. Current Opinion in Genetics and Development, 38: 75-82, 2016. doi: 10.1016/j.gde.2016.04.003. ISSN 1879-0380.

Bezawork-Geleta, A., Dong, L., Rohlena, J., Neuzil, J. The Assembly Factor SDHAF2 Is Dispensable for Flavination of the Catalytic Subunit of Mitochondrial Complex II in Breast Cancer Cells. Journal of Biological Chemistry, 291: 21414-21420, 2016. doi: 10.1074/jbc.C116.755017. eISSN 1083-351X

Boukalova, S., Stursa, J., Werner, L., Ezrova, Z., Cerny, J., Bezawork-Geleta, A., Pecinova, A., Dong, L., Drahota, Z., Neuzil, J. Mitochondrial Targeting of Metformin Enhances Its Activity against Pancreatic Cancer. Molecular Cancer Therapeutics, 15(12): 2875-2886, 2016. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-15-1021. ISSN 1535-7163.

Endaya, B., Cavanagh, B., Alowaidi, F., Walker, T., de Pennington, N., Ng, J. M. A., Lam, P. Y. P., Mackay-Sim, A., Neuzil, J., Meedeniya, A. C. B. Isolating dividing neural and brain tumour cells for gene expression profiling. Journal of Neuroscience Methods, 257: 121-133, 2016. doi: 10.1016/j.jneumeth.2015.09.020. ISSN 0165-0270.

Endaya, B. B., Lam, P. Y. P., Meedeniya, A. C. B., Neuzil, J. Transcriptional profiling of dividing tumor cells detects intratumor heterogeneity linked to cell proliferation in a brain tumor model. Molecular Oncology, 10(1): 126-137, 2016. doi: 10.1016/j.molonc.2015.09.001. ISSN 1574-7891.

Klanova, M., Andera, L., Brazina, J., Svadlenka, J., Benesova, S., Soukup, J., Prukova, D., Vejmelkova, D., Jaksa, R., Helman, K., Vockova, P., Lateckova, L., Molinsky, J., Maswabi, B. C., Alam, M., Kodet, R., Pytlik, R., Trneny, M., Klener, P. Targeting of BCL2 family proteins with ABT-199 and homoharringtonine reveals BCL2- and MCL1-dependent subgroups of diffuse large B-cell lymphoma. Clinical Cancer Research, 22(5): 1138-1149, 2016. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1191. ISSN 1078-0432.

Moudra, A., Hubackova, S., Machalova, V., Vancurova, M., Bartek, J., Reinis, M., Hodny, Z., Jonasova, A. Dynamic alterations of bone marrow cytokine landscape of myelodysplastic syndromes patients treated with 5-azacytidine. OncoImmunology, 5(10): e1183860, 2016. doi: 10.1080/2162402X.2016.1183860. eISSN 2162-402X.

Murtaza, M., Shan, J., Matigian, N., Todorovic, M., Cook, A. L., Ravishankar, S., Dong, L. F., Neuzil, J., Silburn, P., Mackay-Sim, A., Mellick, G. D., Wood, S. A. Rotenone Susceptibility Phenotype in Olfactory Derived Patient Cells as a Model of Idiopathic Parkinson's Disease. PLoS ONE, 11(4): e0154544, 2016. doi: 10.1371/journal.pone.0154544. ISSN 1932-6203.

Rohlenova, K., Neuzil, J., Rohlena, J. The role of Her2 and other oncogenes of the PI3K/AKT pathway in mitochondria. Biological Chemistry, 397(7): 607-615, 2016. doi: 10.1515/hsz-2016-0130. ISSN 1437-4315.

Tomasetti, M., Monaco, F., Manzella, N., Rohlena, J., Rohlenova, K., Staffolani, S., Gaetani, S., Ciarapica, V., Amati, M., Bracci, M., Valentino, M., Goodwin, J., Nguyen, M., Truksa, J., Sobol, M., Hozak, P., Dong, L. F., Santarelli, L., Neuzil, J. MicroRNA-126 induces autophagy by altering cell metabolism in malignant mesothelioma. Oncotarget, 7(24): 36338-36352, 2016. doi: 10.18632/oncotarget.8916. ISSN 1949-2553.

Tomasetti, M., Amati, M., Santarelli, L., Neuzil, J. MicroRNA in metabolic re-programming and their role in tumorigenesis. International Journal of Molecular Sciences, 17(5): 754, 2016. doi: 10.3390/ijms17050754. ISSN 1422-0067.

Vanova, K., Boukalova, S., Gbelcova, H., Muchova, L., Neuzil, J., Gurlich, R., Ruml, T., Vitek, L. Heme oxygenase is not involved in the anti-proliferative effects of statins on pancreatic cancer cells. BMC Cancer, 16: 309, 2016. doi: 10.1186/s12885-016-2343-9. ISSN 1471-2407.

2015

Berridge, M. V., Dong, L., Neuzil, J. Mitochondrial DNA in Tumor Initiation, Progression, and Metastasis: Role of Horizontal mtDNA Transfer. Cancer Research, 75: 3203-3208, 2015. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-0859. ISSN 1538-7445.

Khera, A., Dong, L. F., Holland, O., Vanderlelie, J., Pasdar, E. A., Neuzil, J., Perkins, A. V. Selenium supplementation induces mitochondrial biogenesis in trophoblasts. Placenta, 36(8): 863-869, 2015. doi: 10.1016/j.placenta.2015.06.010.

Kluckova, K., Sticha, M., Cerny, J., Mracek, T., Dong, L., Drahota, Z., Gottlieb, E., Neuzil, J., Rohlena, J. Ubiquinone-binding site mutagenesis reveals the role of mitochondrial complex II in cell death initiation. Cell Death & Disease, 6: e1749, 2015. doi: 10.1038/cddis.2015.110. ISSN 2041-4889.

Koudelka, S., Turanek Knotigova, P., Masek, J., Prochazka, L., Lukac, R., Miller, A. D., Neuzil, J., Turanek, J. Liposomal delivery systems for anti-cancer analogues of vitamin E. Journal of Controlled Release, 207: 59-69, 2015. doi: 10.1016/j.jconrel.2015.04.003. ISSN 0168-3659.

Pasdar, E. A., Smits, M., Stapelberg, M., Bajzikova, M., Stantic, M., Goodwin, J., Yan, B., Stursa, J., Kovarova, J., Sachaphibulkij, K., Bezawork-Geleta, A., Sobol, M., Filimonenko, A., Tomasetti, M., Zobalova, R., Hozak, P., Dong, L. F., Neuzil, J. Characterisation of mesothelioma-initiating cells and their susceptibility to anti-cancer agents. PLoS ONE, 10(5): e0119549, 2015. doi: 10.1371/journal.pone.0119549. ISSN 1932-6203. Correction, 2016.

Santarelli, L., Staffolani, S., Strafella, E., Nocchi, L., Manzella, N., Grossi, P., Bracci, M., Pignotti, E., Alleva, R., Borghi, B., Pompili, C., Sabbatini, A., Rubini, C., Zuccatosta, L., Bichisecchi, E., Valentino, M., Horwood, K., Comar, M., Bovensi, M., Dong, L. F., Neuzil, J., Amati, M., Tomasetti, M. Combined circulating epigenetic markers to improve mesothelin performance in the diagnosis of malignant mesothelioma. Lung Cancer, 90(3): 457-464, 2015. doi: 10.1016/j.lungcan.2015.09.021.

Tan, A. S., Baty, J. W., Dong, L., Bezawork-Geleta, A., Endaya, B., Goodwin, J., Bajzikova, M., Kovarova, J., Peterka, M., Yan, B., Pesdar, E. A., Sobol, M., Filimonenko, A., Stuart, S., Vondrusova, M., Kluckova, K., Sachaphibulkij, K., Rohlena, J., Hozak, P., Truksa, J., Eccles, D., Haupt, L. M., Griffiths, L. R., Neuzil, J., Berridge, M. V. Mitochondrial genome acquisition restores respiratory function and tumorigenic potential of cancer cells without mitochondrial DNA. Cell Metabolism, 21(1): 81-94, 2015. doi: 10.1016/j.cmet.2014.12.003. ISSN 1550-4131.

Tomasetti, M., Santarelli, L., Alleva, R., Dong, L. F., Neuzil, J. Redox-active and Redox-silent Compounds: Synergistic Therapeutics in Cancer. Current Medicinal Chemistry, 22(5): 552-568, 2015. doi: 10.2174/0929867321666140915142219. ISSN 0929-8673.

Truksa, J., Dong, L., Rohlena, J., Stursa, J., Vondrusova, M., Goodwin, J., Nguyen, M., Kluckova, K., Rychtarcikova, Z., Lettlova, S., Spacilova, J., Stapelberg, M., Zoratti, M., Neuzil, J. Mitochondrially targeted vitamin E succinate modulates expression of mitochondrial DNA transcripts and mitochondrial biogenesis. Antioxidants & Redox Signaling, 22(11): 883-900, 2015. doi: 10.1089/ars.2013.5594. ISSN 1523-0864.

Vondrusova, M., Bezawork-Geleta, A., Sachaphibulkij, K., Truksa, J., Neuzil, J. The effect of mitochondrially targeted anticancer agents on mitochondrial (super)complexes. Mitochondrial Medicine, 1265: 195-208, 2015. doi: 10.1007/978-1-4939-2288-8_15. ISSN 1064-3745.

Yan, B., Stantic, M., Zobalova, R., Bezawork-Geleta, A., Stapelberg, M., Stursa, J., Prokopova, K., Dong, L. F., Neuzil, J. Mitochondrially targeted vitamin E succinate efficiently kills breast tumour-initiating cells in a complex II-dependent manner. BMC Cancer, 15: 401, 2015. doi: 10.1186/s12885-015-1394-7. ISSN 1471-2407.

2014


Hwang, M. S., Rohlena, J., Dong, L. F., Neuzil, J., Grimm, S. Powerhouse down: Complex II dissociation in the respiratory chain. Mitochondrion Part A, 19: 20-28, 2014. doi: 10.1016/j.mito.2014.06.001. ISSN 1567-7249.

Kovarova, J., Bajzikova, M., Vondrusova, M., Stursa, J., Goodwin, J., Nguyen, M., Zobalova, R., Pesdar, E. A., Truksa, J., Tomasetti, M., Dong, L. F., Neuzil, J. Mitochondrial targeting of alpha-tocopheryl succinate enhances its anti-mesothelioma efficacy. Redox Reports, 19(1): 16-25, 2014. doi: 10.1179/1351000213Y.0000000064.

Stapelberg, M., Zobalova, R., Nguyen, M. N., Walker, T., Stantic, M., Goodwin, J., Pasdar, E. A., Thai, T., Prokopova, K., Yan, B., Hall, S., de Pennington, N., Thomas, S. R., Grant, G., Stursa, J., Bajzikova, M., Meedeniya, A. C. B., Truksa, J., Ralph, S. J., Ansorge, O., Dong, L. F., Neuzil, J. Indoleamine-2,3-dioxygenase elevated in tumor-initiating cells is suppressed by mitocans. Free Radical Biology and Medicine, 67: 41-50, 2014. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.10.003.

Tomasetti, M., Nocchi, L., Staffolani, S., Manzella, N., Amati, M., Goodwin, J., Kluckova, K., Nguyen, M., Strafella, E., Bajzikova, M., Peterka, M., Lettlova, S., Truksa, J., Lee, W., Dong, L. F., Santarelli, L., Neuzil, J. MicroRNA-126 Suppresses Mesothelioma Malignancy by Targeting IRS1 and Interfering with the Mitochondrial Function. Antioxidants & Redox Signaling, 21(15): 2109-2125, 2014. doi: 10.1089/ars.2013.5215. ISSN 1523-0864.

Tomasetti, M., Neuzil, J., Dong, L. F. MicroRNAs as regulators of mitochondrial function: Role in cancer suppression. Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects, 1840(4): 1441-1453, 2014. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.09.002.

Tomasetti, M., Santarelli, L., Neuzil, J., Dong, L. MicroRNA regulation of cancer metabolism: role in tumour suppression. Mitochondrion Part A, 19: 29-38, 2014. doi: 10.1016/j.mito.2014.06.004. ISSN 1567-7249.

2013

Kluckova, K., Bezawork-Geleta, A., Rohlena, J., Dong, L., Neuzil, J. Mitochondrial complex II, a novel target for anti-cancer agents. Biochimica Et Biophysica Acta-Bioenergetics, 1827(5): 552-564, 2013. doi: 10.1016/j.bbabio.2012.10.015. ISSN 0005-2728.

Kovarova, N., Mracek, T., Nuskova, H., Holzerova, E., Vrbacky, M., Pecina, P., Hejzlarova, K., Kluckova, K., Rohlena, J., Neuzil, J., Houstek, J. High Molecular Weight Forms of Mammalian Respiratory Chain Complex II. PLoS ONE, 8(8): e71869, 2013. doi: 10.1371/journal.pone.0071869. ISSN 1932-6203.

Moreno-Sanchez, R., Hernandez-Esquivel, L., Rivero-Segura, N. A., Marin-Hernandez, A., Neuzil, J., Ralph, S. J., Rodriguez-Enriquez, S. Reactive oxygen species are generated by the respiratory complex II - evidence for lack of contribution of the reverse electron flow in complex I. FEBS Journal, 280(3): 927-938, 2013. doi: 10.1111/febs.12086. ISSN 1742-464X.

Neuzil, J., Dong, L. F., Rohlena, J., Truksa, J., Ralph, S. J. Classification of mitocans, anti-cancer drugs acting on mitochondria. Mitochondrion, 13(3): 199-208, 2013. doi: 10.1016/j.mito.2012.07.112. ISSN 1567-7249.

Prochazka, L., Koudelka, S., Dong L. F., Stursa, J., Goodwin, J., Neca, J., Slavik, J., Ciganek, M., Masek, J., Kluckova, K., Nguyen, M., Turanek, J., Neuzil, J. Mitochondrial targeting overcomes ABCA1-dependent resistance of lung carcinoma to alpha-tocopheryl succinate. Apoptosis, 18(3): 286-299, 2013. doi: 10.1007/s10495-012-0795-1. ISSN 1360-8185.

Rohlena, J., Dong, L. F., Neuzil, J. Targeting the Mitochondrial Electron Transport Chain Complexes for the Induction of Apoptosis and Cancer Treatment. Current Pharmaceutical Biotechnology, 14(3): 377-389, 2013. doi: 10.2174/1389201011314030011. ISSN 1389-2010.

Tým

prof. Ing. Jiří Neužil, CSc.

prof. Ing.
Jiří Neužil, CSc.

Vedoucí výzkumné skupiny Molekulární terapie nádorů

jiri.neuzil@ibt.cas.cz
+420325873796

RNDr.
Ladislav Anděra, CSc.

ladislav.andera@ibt.cas.cz
+420325873796

Mgr.
Jakub Rohlena, Ph.D.

jakub.rohlena@ibt.cas.cz
+420325873795

Mgr.
Štěpána Boukalová, Ph.D.

stepana.boukalova@ibt.cas.cz
+420325873795

Mgr.
Renata Zobalová, Ph.D.

renata.zobalova@ibt.cas.cz
+420325873721

Mgr.
Jaromíra Kovářová, Ph.D.

jaromira.kovarova@ibt.cas.cz
+420325873721

Ing.
Kateřina Váňová, Ph.D.

katerina.vanova@ibt.cas.cz
+420325873795

RNDr.
Soňa Hubáčková, Ph.D.

sona.hubackova@ibt.cas.cz
+420325873795

RNDr.
Luděk Štěpánek, Ph.D.

ludek.stepanek@ibt.cas.cz
+420325873721

Mgr.
Eva Budinská, Ph.D.

eva.budinska@ibt.cas.cz
+420325873796