Molekulární patogenetika

Molekulární patogenetika

RNDr. Gabriela Pavlínková, Ph.D.

RNDr. Gabriela Pavlínková, Ph.D. — Vedoucí projektu

O nás

Projekt je zaměřen na:

- analýzu molekulárních mechanizmů v patologických změnách spojených s diabetem mellitem

- analýzu molekulárních změn vedoucích k abnormálnímu embryonálnímu vývoji

- analýzu transkripční regulace v neurosensorickém vývoji na modelu vnitřního ucha


Za použití zvířecích modelů a analýz genové exprese detekujeme možné cílové molekuly pro vývoj preventivních a diagnostických strategií.

Výzkumné cíle

  • Identifikace molekulárních změn v tkáních vystavených vlivu diabetes mellitus.
  • Určení indikačních genů pro patologické změny v embryonálním vývoji.
  • Určení genů, které přispívají ke vzniku vývojových defektů a srdečních dysfunkcí v diabetických těhotenstvích.
  • Určení role HIF-1α v molekulárních odpovědích na diabetické prostředí.

 

V roce 2011 bylo odhadováno, že 53 milionů lidí v Evropě trpí diabetem mellitem, což představuje 8.1% populace. Oba typy, typ 1 a typ 2 diabetu mellitu, jsou spojovány s řadou rizikových faktorů pro zdraví, jako např. s hypertenzí, hyperlipidemií, obezitou, trombózou, neuropatiemi, nefropatií, endoteliální dysfunkcí či mikrovaskulární patologií.

Hyperglykémie aktivuje poškození tkání, která zahrnují mikrovaskulární komplikace spojované s diabetickou kardiomyopatií, myokardiálním infarktem a diabetickou nefropatií. Hypoxie je jedním z dalších patofyziologických faktorů, které jsou spojované s diabetickými komplikacemi. Transkripční odpovědi na hypoxii jsou regulované hypoxií indukovaným faktorem 1 (HIF-1). HIF-1 reguluje přes 800 cílových genů, které jsou zapojeny v buněčné proliferaci, angiogenezi, metabolizmu a apoptóze. HIF-1 je složený ze dvou podjednotek, regulované HIF-1α podjednotky a konstitutivně exprimované HIF-1β podjednotky.

Cílem našeho výzkumu je určení role HIF-1α v molekulárních odpovědích na diabetické prostředí. Provádíme analýzy srdečních změn spojených s diabetickou kardiomyopatií. Dále nás zajímají změny vyvolané diabetickým prostředím v ledvinách vedoucí k diabetické nefropatii.

Diabetes je také vážnou komplikací pro vyvíjející se embryo. Diabetická těhotenství jsou spojována se zvýšeným výskytem vrozených vad srdce, nervové trubice a kaudálním syndromem v porovnání s nediabetickými těhotenstvími. Diabetické prostředí v průběhu těhotenství ovlivňuje tzv. fetální programování a má neblahý vliv na děti a dospělé jedince z diabetických těhotenství, protože zvyšuje riziko diabetu a metabolického syndromu u těchto jedinců. Molekulární mechanizmy, které vedou ke změnám během embryonálního vývoje, jsou stále neznámé. Cílem výzkumu je identifikovat klíčové molekuly, které ovlivňují změny v embryu v diabetickém prostředí. Za použití myších modelů a analýz genové exprese se nám podařilo identifikovat některé cílové geny, které přispívají k srdečním defektům v diabetické embryopati a také s velkou pravděpodobností k srdečním dysfunkcím u dospělých jedinců.

Třetí projekt je zaměřen na analýzy transkripční regulace v neurosenzorickém vývoji embrya. Zaměřuje identifikaci genů a signálních drah, které jsou nezbytné pro vývoj specifických buněčných typů vnitřního ucha. Toto je kritický krok k pochopení patofyziologických procesů u sluchových defektů, které jsou spojovány se smrtí sluchových buněk, neuronů a se ztrátou nervových kontaktů. Přibližně 71 milionů Evropanů trpí poškozením nebo úplnou ztrátou sluchu. Za pomoci myších transgenních modelů analyzujeme vzájemné interakce transkripčních faktorů ISLET1, SOX2 a bHLH neurosenzorických specifikačních faktorů ve vývoji neurálních a senzorických linií ve vnitřním uchu.

Aktuality

Publikace

2017

Bohuslavova, R., Cerychova, R., Nepomucka, K., Pavlinkova, G. Renal injury is accelerated by global hypoxia-inducible factor 1 alpha deficiency in a mouse model of STZ-induced diabetes. BMC Endocrine Disorders, 17: 48, 2017. doi: 10.1186/s12902-017-0200-8. ISSN: 1472-6823.

Bohuslavova, R., Dodd, N., Macova, I., Chumak, T., Horak, M., Syka, J., Fritzsch, B., Pavlinkova, G. Pax2-Islet1 Transgenic Mice Are Hyperactive and Have Altered Cerebellar Foliation. Molecular Neurobiology, 54(2): 1352-1368, 2017. doi: 10.1007/s12035-016-9716-6. ISSN 0893-7648.

Pavlinkova, G., Margaryan, H., Zatecka, E., Valaskova, E., Elzeinova, F., Kubatova, A., Bohuslavova, R., Peknicova, J. Transgenerational inheritance of susceptibility to diabetes-induced male subfertility. Scientific Reports, 7: 4940, 2017. doi: 10.1038/s41598-017-05286-0. ISSN: 2045-2322.

2016

Dvorakova, M., Jahan, I., Macova, I., Chumak, T., Bohuslavova, R., Syka, J., Fritzsch, B., Pavlinkova, G. Incomplete and delayed Sox2 deletion defines residual ear neurosensory development and maintenance. Scientific Reports, 6: 38253, 2016. doi: 10.1038/srep38253. ISSN 2045-2322.

Chumak, T., Bohuslavova, R., Macova, I., Dodd, N., Buckiova, D., Fritzsch, B., Syka, J., Pavlinkova, G. Deterioration of the Medial Olivocochlear Efferent System Accelerates Age-Related Hearing Loss in Pax2-Isl1 Transgenic Mice. Molecular Neurobiology, 53(4): 2368-2383, 2016. doi: 10.1007/s12035-015-9215-1. ISSN 0893-7648.

2015

Bohuslavova, R., Skvorova, L., Cerychova, R., Pavlinkova, G. Gene expression profiling of changes induced by maternal diabetes in the embryonic heart. Reproductive Toxicology, 57: 147-156, 2015. doi: 10.1016/j.reprotox.2015.06.045. ISSN 0890-6238.

Ornoy, A., Reece, E. A., Pavlinkova, G., Kappen, C., Miller, R. K. Effect of maternal diabetes on the embryo, fetus, and children: Congenital anomalies, genetic and epigenetic changes and developmental outcomes. Birth Defects Research Part C: Embryo Today, 105(1): 53-72, 2015. doi: 10.1002/bdrc.21090. eISSN 1542-9768.

2014

Bohuslavova, R., Kolar, F., Sedmera, D., Skvorova, L., Papousek, F., Neckar, J., Pavlinkova, G. Partial deficiency of HIF-1α stimulates pathological cardiac changes in streptozotocin-induced diabetic mice. BMC Endocrine Disorders, 14:11, 2014. doi: 10.1186/1472-6823-14-11. ISSN 1472-6823.

2013

Bohuslavova, R., Skvorova, L., Sedmera, D., Semenza, G. L., Pavlinkova, G. Increased susceptibility of HIF-1α heterozygous-null mice to cardiovascular malformations associated with maternal diabetes. Journal of Molecular and Cellular Cardiology, 60C:129-141, 2013. ISSN 0022-2828.

2011

Salbaum JM, Kruger C, Zhang X, Delahaye NA, Pavlinkova G, Burk DH, Kappen C. Altered gene expression and spongiotrophoblast differentiation in placenta from a mouse model of diabetes in pregnancy. Diabetologia. 2011; 54(7):1909-20.

2010

Bohuslavova R, Kolár F, Kuthanova L, Neckar J, Tichopad A, Pavlinkova G. Gene expression profiling of gender differences in HIF1-dependent adaptive cardiac responses to chronic hypoxia. J Appl Physiol. 2010 Oct;109(4):1195-202.

2009

Pavlinkova, G; Salbaum, JM; Kappen, C. Maternal Diabetes alters Transcriptional Programs in the Developing Embryo. BMC Genomics 2009, 10:274.

Tým

RNDr. Gabriela Pavlínková, Ph.D.

RNDr.
Gabriela Pavlínková, Ph.D.

Členka Rady BIOCEV, vedoucí skupiny Molekulární mechanismy v diabetické embryopatii

gabriela.pavlinkova@ibt.cas.cz
+420325873794

Ing.
Romana Bohuslavová, Ph.D.

romana.bohuslavova@ibt.cas.cz
+420325873719

MUDr.
Simona Stádníková

simona.stadnikova@ibt.cas.cz
+420325873717