Identifikace molekulárních cílů rakovinných léčiv

Identifikace molekulárních cílů rakovinných léčiv

RNDr. Cyril Bařinka, Ph.D.

RNDr. Cyril Bařinka, Ph.D. — Vedoucí projektu

O nás

V projektu jsou detailně studovány struktury komplexů proteinů s nízkomolekulárními léčivy a ligandy, např. komplexy glutamát karboxypeptidázy II (důležitý marker tumoru prostaty a cíl zobrazovacích metod u neurodegenerativních onemocnění). Několik členů rodiny histon deacetylázy je studováno jako markery leukemií a pevných nádorů.

Cíle:

  • Strukturní charakterizace komplexů proteinů s léčivy
  • Racionální návrhy účinnějších ligandů a inhibitorů
  • Získání expertízy v oblasti navrhování a identifikaci biologik

Laboratoř strukturní biologie se zaměřuje na výzkum v oblasti strukturní biologie (rentgenostrukturní analýzy) a charakterizace vztahů mezi strukturou a funkcí medicínsky významných proteinů.

 

Hlavní směry výzkumu:

1. Glutamát karboxypeptidasa II (GCPII) – strukturní charakterizace a vývoj nových ligandů a technik cílených na GCPII a její ortology/paralogy.

Lidská glutamátkarboxypeptidasa II (GCPII, E.C. 3.4.17.21) patří do rodiny metaloproteáz, které pro svou aktivitu vyžadují přítomnost dvou iontů zinku v aktivním centru. GCPII je v současnosti testována jako terapeutický cíl v experimentálních modelech neurodegenerativních onemocnění a také jako diagnostický marker rakoviny prostaty v klinické praxi.

Cílem výzkumu je objasnit mechanizmy fungování GCPII jak ve zdravém organizmu, tak při patologických stavech, včetně neurodegenerativních poruch a nádorových onemocnění. Více než 40 krystalových struktur uložených v databázi RSCB, které byly vytvořeny s naším přispěním, slouží jako základ rozsáhlého programu zaměřeného na racionální návrh nových nízkomolekulárních inhibitorů GCPII. Mimo těchto projektů se ve spolupráci s předními laboratořemi v Německu a USA aktivně angažujeme ve vývoji látek odvozených od Anticalinů, které mohou být využitelné při detekci nádorů prostaty. Mimo aplikovaného výzkumu se zabývá tež snahou o důkladnější porozumění základním funkcím GCPII ve zdravém organizmu, včetně neprobádaných funkcí GCPII jako signalizační molekuly nebo chaperonu. K tomuto studiu laboratoř využívá mimo lidských a myších modelů také modely C.elegans a kvasinek.

 

2. Histon deacetylasy (HDACs) – charakterizace vztahu struktura-funkce a rentgenostrukturní analýza

Acetylace na postranním řetězci lysine hraje klíčovou roli v celé řadě fyziologických drah a tento reverzibilní proces je regulován protichůdně působícími histon acetyltransferasami (HATs) a histon deacetylasami (HDACs). V současnosti je identifikováno 18 lidských HDACs, jež jsou na základě sekvenční homologie rozděleny do čtyř tříd.

Naše laboratoř se zabývá studiem zástupců rodiny IIb (HDAC6 a HDAC10) a rodiny IV (HDAC11). Naší snahou je popsat molekulární mechanizmy fungování těchto zajímavých hydroláz a k tomuto účelu využíváme širokou paletu technik od molekulárně biologických přístupů přes biochemické a enzymologické techniky až po sofistikované fyzikálně-chemické metody.

 

Laboratoř aktivně spolupracuje  s dalšími vědeckými skupinami a při společných projektech využívá portfolio zavedených metod, mezi něž patří heterologní exprese proteinů v nejrůznějších systémech (E.coli, K.lactis, P.pastoris, hmyzí S2 a Hi5 buňky, savčí buňky), enzymatická a fyzikálně-chemická charakterizace purifikovaných proteinů, včetně robotického testování krystalizačních podmínek a řešení krystalových struktur cílových molekul.

 

VÍCE INFO

Publikace

2017

Lv, W., Zhang, G., Barinka, C., Eubanks J. H., Kozikowski, A. P. Design and Synthesis of Mercaptoacetamides as Potent, Selective, and Brain Permeable Histone Deacetylase 6 Inhibitors. ACS Medicinal Chemistry Letters, 8(5): 510-515, 2017. doi: 10.1021/acsmedchemlett.7b00012. ISSN 1948-5875.

2012

Alquicer G, Sedlák D, ByunY,Pavlíček J, StathisM, Rojas C, Slusher B, Pomper MG, Bartůněk P, and Bařinka C.: Development of a high-throughput fluorescence polarization assay to identify novel ligands of glutamate carboxypeptidase II. J Biomol Screening 2012, 17:1030-1040.

2011

Plechanovova A, Byun Y, Alquicer G, Skultetyova L, Mlcochova P, Nemcova A, Kim HJ, Navratil M, Mease R, Lubkowski J, Pomper MG, Konvalinka J, Rulisek L, Barinka C.: Novel substrate-based inhibitors of human glutamate carboxypeptidase II with enhanced lipophilicity. J Med Chem 2011, 54:7535-7546.

2010

Zhang AX, Murelli RP, Barinka C, Michel J, Cocleaza A, Jorgensen WL, Lubkowski J, Spiegel DA: A remote arene-binding site on prostate specific membrane antigen revealed by antibody-recruiting small molecules. J Am Chem Soc 2010, 132:12711-12716.

Tým

RNDr. Cyril Bařinka, Ph.D.

RNDr.
Cyril Bařinka, Ph.D.

Vedoucí skupiny Identifikace molekulárních cílů rakovinných léčiv

cyril.barinka@ibt.cas.cz
+420325873777

RNDr.
Zora Nováková, Ph.D.

zora.novakova@ibt.cas.cz
+420325873736

Ing.
Zsófia Kutil, Ph.D.

zsofia.kutil@ibt.cas.cz
+420325873736