Myší molekulární genetika

Myší molekulární genetika

Prof. MUDr. Jiří Forejt, DrSc.

Prof. MUDr. Jiří Forejt, DrSc. — Vedoucí projektu

O nás

Genetická podstata vzniku nových druhů

K tomu, aby úspěšně vznikl nový živočišný druh (aby „z opice vznikl člověk“) je třeba, aby si malá skupina jedinců přestala vyměňovat geny s ostatními příslušníky svého druhu a jejich izolace se zachovala desítky, ale spíš stovky tisíc let. Časným příznakem takové reprodukční izolace je neplodnost hybridů mezi nově vznikajícím druhem a jeho původní rodičovskou formou. Před lety se laboratoři myší molekulární genetiky podařilo jako první na světě nalézt gen, který kontroluje hybridní sterilitu u obratlovců, gen Hybrid sterility 1 myši Mus musculus. Přesné molekulární mapování genu v myším genomu jsme potvrdili „vyléčením“ původně sterilních myší poté, co jsme do jejich genomu vnesli úsek DNA s „plodnou“ variantou genu Hybrid sterility 1. Další genetická a molekulární analýza mechanismu hybridní sterility ukazuje do důležitou roli pohlavního X chromozomu při vzniku nových druhů a na překvapivou souvislost s neplodností (u myší i u člověka) působenou chromozomálními translokacemi.

Nový myší model pro studium dědičnosti komplexních biomedicínských znaků

Dědičnost tak významných komplexních znaků, jako jsou hypertenze, atheroskleroza, predispozice k nádorům, nebo schizofrenie je nepochybná, nicméně identifikace jednotlivých genů, které takový komplexní znak kontrolují a možnosti předpovědi výskytu takových chorob v potomstvu jsou stále nedokonalé. Hlavním důvodem je velký počet genů, které se na vytváření takového znaku podílejí a jejich rozmanité interakce. Laboratorní myš je nejlepším modelovým organismem pro studium dědičnosti komplexních znaků. Laboratoř myší molekulární genetiky připravila panel 28 chromozomálních substitučních kmenů myší, které významně usnadňují genetickou analýzu komplexních znaků tím, že snižují počet genů, jejichž interakce je třeba současně studovat až o 95 %. Například, pokud by studovaný znak byl řízen současně 20 geny na různých chromozomech, pak analýzou konsomických kmenů bude možné studovat roli každého genu odděleně. Tím se značně zvýší šance na identifikaci takových genů a pochopení jejich funkce. Projekt byl podporován Grantovou agenturou České republiky, grantem EU a dvěma granty z USA. Tyto unikátní myší kmeny byly vyžádány světovou referenční laboratoří myší genetiky, The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine. Jedná se o neziskovou organizaci, která umožňuje sdílení myších modelů pro vědecké laboratoře na celém světě.

Podrobnější informace jsou k dispozici v anglické verzi stránek.

Publikace

2016

Balcova M, Faltusova B, Gergelits V, Bhattacharyya T, Mihola O, Trachtulec Z, Knopf C, Fotopulosova V, Chvatalova I, Gregorova S, Forejt J. Hybrid Sterility Locus on Chromosome X Controls Meiotic Recombination Rate in Mouse. PLoS Genet. 2016 Apr 22;12(4):e1005906. doi: 10.1371/journal.pgen.1005906.

Forejt J. Genetics: Asymmetric breaks in DNA cause sterility. Nature. 2016 Feb 11;530(7589):167-8. doi: 10.1038/nature16870.

2015

Kropáčková L, Piálek J, Gergelits V, Forejt J, Reifová R. Maternal-foetal genomic conflict and speciation: no evidence for hybrid placental dysplasia in crosses between two house mouse subspecies. J Evol Biol. 2015 Mar;28(3):688-98. doi: 10.1111/jeb.12602. Epub 2015 Mar 6.

2014

Jansa P, Homolka D, Blatny R, Mistrik M, Bartek J, Forejt J. Dosage compensation of an aneuploid genome in mouse spermatogenic cells. Biol Reprod. 2014 Jun;90(6):124. doi: 10.1095/biolreprod.114.118497.

Flachs P, Bhattacharyya T, Mihola O, Piálek J, Forejt J, Trachtulec Z. Prdm9 incompatibility controls oligospermia and delayed fertility but no selfish transmission in mouse intersubspecific hybrids. PLoS One. 2014 Apr 22;9(4):e95806. doi: 10.1371/journal.pone.0095806.

Bhattacharyya T, Reifova R, Gregorova S, Simecek P, Gergelits V, Mistrik M, Martincova I, Pialek J, Forejt J. X chromosome control of meiotic chromosome synapsis in mouse inter-subspecific hybrids. PLoS Genet. 2014 Feb 6;10(2):e1004088. doi: 10.1371/journal.pgen. 1004088.

2013

Schughart K, Libert C; SYSGENET consortium (including Forejt J), Kas MJ: Controlling complexity: the clinical relevance of mouse complex genetics. Eur J Hum Genet. 2013 Nov;21(11):1191-6. doi: 10.1038/ejhg.2013.79. Epub 2013 May 1. Review.

Bhattacharyya T, Gregorova S, Mihola O, Anger M, Sebestova J, Denny P, Simecek P, Forejt J: Mechanistic basis of infertility of mouse intersubsoecific hybrids. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Feb 5;110(6):E468-77. doi: 10.1073/pnas.1219126110. Epub 2013 Jan 17.

2012

Dzur-Gejdošová, M., Šimeček, P., Gregorová, S., Forejt, J.: Genetic architecture of hybrid sterility in the house mouse. Evolution 2012; DOI: 10.1111/j.1558-5646.2012.01684.x

Forejt, J.: Hybrid sterility, mouse. In: Encyclopedia of Genetics, 2e 2012; S. Brenner and J. Miller, Eds. Academic Press, London, New York, in press.

2009

Mihola, O., Trachtulec, Z., Vlček, C., Schimenti, J.C., Forejt, J: A mouse speciation gene encodes a meiotic Histone H3 methyltransferase. Science 2009; 323:373—375.

2008

Gregorová, S., Divina, P., Storchová, R., Trachtulec, Z., Fotopulosová, V., Svenson, K.L., Donahue, L.R., Paigen, B., Forejt, J.: Mouse consomic strains: Exploiting genetic divergence between Mus m. musculus and Mus m. domesticus subspecies. Genome Research 2008; 18:509-515.

Tým

Výuka

Diana Wiatrowska (supervisor Ing. Petr Jansa, CSc.)

Název práce: Analýza kandidátních genů hybridní sterility na chromozomu X.

Typ práce: Doktorská disertační práce.

Sterilita mezidruhových hybridů patří k běžným formám reprodukční izolace mezi blízkými druhy a poddruhy umožňující proces speciace. Hybridní sterilitu (HS) mezi poddruhy myši domácí Mus musculus domesticus a Mus musculus musculus studujeme na modelu sterilních samců PWD/Ph x C57BL/6, který byl zaveden v naší laboratoři. Náš předchozí výzkum ukázal, že hybridní sterilita samců je způsobena geny na chromozomu 17 (Hst1 - Prdm9PWD/B6) a na chromozomu X (Hstx2PWD), a navíc určitou mírou heterozygozity genomu.

Cílem této práce je genetické a fyzikální mapování, identifikace a charakterizace genu/genů odpovědných za hybridní sterilitu vázaných na chromozomu X. Nejvýznamnější lokus Hstx1/Hstx2, již dříve zmapovaný do intervalu 4.7 Mb na chromozomu X, bude studován detailní analýzou kandidátních genů. Příprava transgenních a mutantních myších linií vybraných kandidátních genů umožní popsat roli těchto genů v hybridní sterilitě. Příprava X-subchromozomálních substitučních kmenů a jejich molekulární genetická analýza umožní mapování alternativních lokusů HS na chromozomu X. Analýza připravených myších linií s cílem určit a charakterizovat geny Hstx1/Hstx2 se zaměří na analýzu fenotypu fertility, stanovení expresních profilů kandidátních genů a určení alelických forem kandidátních genů.

 

Amisa Mukaj (supervisor Emil Parvanov, PhD.)

Název práce: The role of Prdm9 allelic variations and activity in hybrid sterility in mice.

Typ práce: Doktorská disertační práce.

The hybrid sterility is a process of reproductive isolation between closely related species, and thus contributing for their devergence and evolution. In some cases the hybrid sterility is manifested by asynapsis of orthologous chromosomes and male meiotic failure. Studies in the last several years with two mouse inbred strains representing two mouse subspecies showed that the heterozygosity of Prdm9 gene in their F1 hybrid male offspring is the major reason for the observed sterility and meiotic chromosome synapsis failure. Prdm9 is defining the hotspot placement in meiotic recombination by posting trimethylation marks on lysine residues of histone 3. However, its exact role in molecular mechanism of hybrid sterility is not clear. To find the connection between meiotic recombination and hybrid sterility, we will study the role of different Prdm9 alleles in F1 mouse hybrid fertility and follow the genome-wide distribution of PRDM9-dependent chromatin marks by using Prdm9 alleles obtained from natural mouse populations

Nabízená témata VŠ kvalifikačních prací

jméno název práce typ práce
Úloha dvouřetězcových zlomů DNA v neplodnosti mezidruhových hybridů. Hledáme studenta se solidními znalostmi molekulární genetiky a (se základy) bioinformatiky pro práci na projektu studia speciačních genů Prdm9 a genů v Hstx2 oblasti chromozomu X. PhD Projekt